Обнаружен уникальный белок-регулятор мозгового паразита — надежда на новые методы лечения токсоплазмоза
Под микроскопом Радшехара Гаджи паразиты, которые должны были процветать, умирали — они оказались полностью неспособны выжить без белка, который его лаборатории удалось "выключить".
"Это был удивительный день", — сказал Гаджи, доцент кафедры паразитологии Вирджиния-Мэрилендского колледжа ветеринарной медицины. Это открытие может в конечном итоге помочь 40 миллионам американцев, в чьем мозге постоянно обитает микроскопический паразит.
Результаты опубликованы в журнале mSphere.
Невидимая эпидемия
Toxoplasma gondii скрывается в организмах примерно трети всех людей на Земле — около 40 миллионов человек только в США живут с этим скрытым пассажиром, которого они никогда не смогут устранить.
Для здоровых людей паразит обычно не вызывает симптомов, оставаясь в спящем состоянии десятилетиями. Но когда иммунная система ослабевает — во время лечения рака, трансплантации органов или при ВИЧ-инфекции — этот тихий попутчик становится убийцей.
"Паразит, который находится в мозге, реактивируется, начинает размножаться, и это приводит к летальному исходу", — сказал Гаджи.
Беременные женщины сталкиваются с другой опасностью. Токсоплазма может преодолевать плацентарный барьер, вызывая выкидыши или тяжелые врожденные пороки, включая слепоту и неврологические повреждения.
В настоящее время не существует вакцины для предотвращения инфекции, а существующие методы лечения работают только в острой фазе заболевания — они не могут воздействовать на хроническую форму, которая навсегда обосновывается в мозге.
Поиск главного переключателя
Лаборатория Гаджи сосредоточена на семействе белков, называемых факторами транскрипции — молекулярными переключателями, которые контролируют включение и выключение генов. Они действуют как центр управления паразитом, координируя все — от вторжения до выживания.
Команда сосредоточилась на одном белке, TgAP2X-7, который оказался необходимым для выживания паразита. Используя технику с рецепторами растительных гормонов, лаборатория создала паразитов, у которых этот белок можно было уничтожить, добавив простое химическое вещество.
Когда аспирантка Падмаджа Мандади добавила это вещество, результаты были драматичными.
"Эти паразиты полностью перестают расти и не могут выжить", — сказал Гаджи. "Это показывает, что этот конкретный фактор транскрипции необходим паразиту для выживания внутри хозяина".
Открытие также показало нечто более многообещающее: этот белок принципиально отличается от всего, что есть в человеческих клетках. Эта уникальность делает его идеальной мишенью для будущих лекарств — лечение могло бы атаковать паразита, не нанося вреда пациенту.
За пределами одного белка
Однако исследование Гаджи предполагает, что TgAP2X-7 — это лишь верхушка айсберга. Его лаборатория идентифицировала целое семейство малоизученных белков под названием TKL киназы — восемь различных молекулярных переключателей, которые, по-видимому, управляют наиболее критическими функциями паразита.
"Наша лаборатория — единственная, кто в настоящее время изучает это семейство киназ у Toxoplasma", — сказал Гаджи. Шесть из этих белков, как прогнозируется, необходимы для роста паразита, и его команда уже показала, что по крайней мере два контролируют жизненно важные процессы в ядре паразита.
Это представляет собой кладезь мишеней для лекарств. Пока другие исследователи сосредотачиваются на очевидных путях, Гаджи занял уникальную нишу в изучении систем управления паразита — главных переключателей, которые управляют всем остальным.
Прорыв в ветеринарной медицине
Для ветеринаров и владельцев животных это исследование имеет особое значение. Токсоплазма распространяется в основном через кошек, которые служат окончательным хозяином для паразита. Паразит завершает свой половой жизненный цикл в кошках и выделяется с их фекалиями в виде ооцист, которые затем загрязняют пищу, воду и почву.
"Кошки выступают в роли окончательных хозяев для этого паразита", — пояснил Гаджи. Понимание того, как работает паразит, может привести к новым стратегиям профилактики, защищающим как животных, так и их человеческих спутников.
Долгий путь к лечению
Разработка нового лекарства обычно занимает десятилетие или больше, но работа Гаджи закладывает для этого пути важнейший фундамент. Финансовые стимулы значительны: при 30% инфицированного населения мира эффективные методы лечения токсоплазмоза представляют собой существенную рыночную возможность.
"Это значительная паразитарная инфекция, которая требует много исследований и финансовых вложений", — сказал Гаджи.
Лаборатория Гаджи сейчас работает над тем, чтобы понять, как именно TgAP2X-7 контролирует выживание паразита. Его лаборатория определила конкретную последовательность ДНК, которую распознает этот белок, — по сути, взломав часть генетического кода паразита.
Следующий шаг включает картирование генов, которые контролирует этот главный переключатель, и понимание того, почему его исчезновение оказывается смертельным.
Исследование также открывает новые горизонты в биологии паразитов. Изучая, как эти главные переключатели работают на разных стадиях сложного жизненного цикла паразита, ученые могут найти уязвимости, которые можно будет использовать в терапевтических целях.