Геном Leishmania раскрывает, как паразит адаптируется к изменениям среды

Лейшманиоз — важное заболевание человека и животных, вызываемое паразитами Leishmania. Им поражено 12 миллионов человек в более чем 98 эндемичных странах. Болезнь распространяется в Европе из-за изменения климата и массового перемещения населения. Паразит быстро адаптируется к новым условиям, что влияет на исход болезни, и признан новой угрозой общественному здоровью для ЕС.

В статье, опубликованной в Nature Ecology & Evolution, учёные из Института Пастера в Париже и Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне совместно с командами из Института тропической медицины в Антверпене (ITM) и Университета Монпелье показали, что адаптация Leishmania происходит за счёт частых и обратимых амплификаций хромосом. Эти вариации, называемые анеуплоидиями, аналогичны тем, что встречаются при многих типах рака.

Результаты — важный шаг к пониманию инфекции у человека, включая устойчивость паразита к лекарствам, патогенность и тропизм к тканям. Новое понимание геномной нестабильности Leishmania открывает путь к идентификации механизмов лекарственной устойчивости в клинически значимых условиях и поиску биомаркеров для диагностики и прогноза.

Лейшманиоз входит в пятёрку важнейших паразитарных болезней в мире, с риском заражения для примерно 350 миллионов человек. Заболевание проявляется спектром симптомов — от обезображивающих кожных до смертельных висцеральных форм, что зависит от вида Leishmania. Эти одноклеточные паразиты адаптируются к широкому кругу хозяев. Они растут как внеклеточные паразиты в москитах, которые передают Leishmania различным позвоночным (грызунам, собакам, людям). В организме позвоночных паразиты растут внутри иммунных клеток, в частности макрофагов, вызывая тяжёлые патологии, которые могут привести к смерти.

Лейшманиоз — одно из самых забытых заболеваний, что привлекает к нему ограниченное внимание. Вакцины для человека нет, доступно лишь несколько методов лечения, каждый из которых имеет серьёзные ограничения по способу введения, токсичности или стоимости. Более того, ключевая особенность биологии Leishmania — способность адаптироваться к непредсказуемым изменениям внутри организма хозяина, в частности к фармакологическому вмешательству, что влияет на исход болезни, о чём свидетельствует появление лекарственно-устойчивых клинических изолятов.

Чтобы выявить генетические механизмы адаптации генома Leishmania, учёные разработали новые методы сравнительной геномики на основе секвенирования нового поколения и компьютерного анализа. Их работа впервые показывает существование у Leishmania связи между изменениями числа копий хромосом и отбором новых аллелей, важных для выживания паразита.

Самым удивительным аспектом работы стало наблюдение, что Leishmania сочетает отбор аллелей с поддержанием высокого генетического разнообразия. Обычно эти процессы взаимоисключающи, и можно ожидать, что паразит под сильным отбором быстро потеряет разнообразие. Однако у Leishmania очень частые дупликации хромосом позволяют сочетать оба процесса. Паразит сохраняет разнообразие, позволяя отбирать одну и ту же комбинацию аллелей одновременно у генетически различных особей.

Геральд Шпет, руководивший экспериментальной частью исследования, комментирует: "Фундаментальные, прикладные и клинические исследования Leishmania почти исключительно проводятся на паразитах из долгосрочных культур. Наше исследование показывает, что геном паразита очень быстро эволюционирует в лабораторных условиях. Это необходимо учитывать при изучении биологии паразита и поиске новых биомаркеров, лекарств или кандидатов в вакцины. Будущее исследований Leishmania должно быть более интегративным, учитывая сложное генетическое взаимодействие между паразитом, позвоночным хозяином и насекомым-переносчиком, и в клинически значимых условиях, например, с использованием паразитов из краткосрочных культур или прямым секвенированием тканей".

Седрик Нотрдам, руководивший частью по сравнительной геномике, поясняет: "Представление об амплификации генов как пути адаптации существует давно, но наша работа показывает, что у Leishmania эволюция масштабировала этот механизм до такой степени, что он стал важной частью жизненного цикла паразита. Растущее число работ показывает, что аналогичные сложные вариации анеуплоидии играют роль при некоторых формах рака, и мы считаем, что быстрое накопление данных геномики NGS в сочетании с новыми компьютерными методами — такими, как разработанные в нашем исследовании — вскоре приведёт к лучшему пониманию взаимосвязи между анеуплоидией и отбором аллелей".

Профессор Жан-Клод Дюжарден из ITM отмечает: "Нам потребовалось более пяти лет, чтобы собрать беспрецедентный набор данных секвенирования клинических изолятов с Индийского субконтинента и опубликовать первый анализ в прошлом году. Замечательная черта современной науки — необходимость публиковать все данные секвенирования, что позволяет новым коллаборациям и исследованиям, подобным нашему. Это также позволило создать новый альянс между ITM, Институтом Пастера и CRG в борьбе с инфекционными заболеваниями".

Результаты этого исследования важны и для других заболеваний человека, связанных с нестабильностью генома, таких как грибковые инфекции или рак. Они открывают новые возможности для открытия противолейшманиозных препаратов с использованием стратегий, направленных на хозяина, которые нацелены на метаболическую зависимость паразита от клетки хозяина, предотвращая адаптивную эволюцию лекарственно-устойчивых паразитов.

На основе опубликованных результатов и с целью изучения биологии и эпидемиологии Leishmania в более клинически значимом контексте доктор Геральд Шпет создал международный консорциум 'LeiSHield'. Он координирует совместные усилия команд-партнёров Международной сети Института Пастера и других организаций. Консорциум изначально получил стартовое финансирование от Международного управления Института Пастера, а сейчас поддерживается грантом в 1,7 миллиона евро от программы ЕС H2020.