Разные пути к лекарственной устойчивости у лейшманий
Исследователи, анализирующие геномы паразитов Leishmania, сделали два важных открытия. Результаты выявили удивительно высокий уровень вариаций в структуре генома.
Во-первых, было обнаружено, что последовательности ДНК отдельных штаммов внутри популяций каждого вида практически идентичны. Похоже, что лишь небольшое количество генов может вызывать различные симптомы инфекции. Во-вторых, эволюционное развитие и успех паразита могут быть обусловлены генетической аномалией, приводящей к появлению множественных копий хромосом, что убило бы большинство организмов. Этот процесс ведет к множественным копиям хромосом и генов, известным как вариация числа копий (copy number variation). Эти исследования углубляют понимание процесса развития лекарственной устойчивости у Leishmania.
Лейшманиоз — это обезображивающее и потенциально смертельное заболевание, которым ежегодно страдают два миллиона человек. Существует четыре основные формы болезни: от кожных поражений (кожный лейшманиоз), вызываемых такими видами, как Leishmania mexicana, до смертельной инфекции внутренних органов (висцеральный лейшманиоз), вызываемой паразитами Leishmania donovani.
В первом исследовании ученые создали высококачественный черновой геном L. donovani, используя образец, взятый у инфицированного пациента в Непале. Команда использовала его в качестве референсной основы для анализа еще 16 изолятов из Непала и Индии, которые по-разному реагировали на антибиотики.
«Наша работа подчеркивает, как геномные исследования меняют наши представления об этих паразитах, — говорит доктор Мэтт Берриман из Института Сэнгера, ведущий автор обоих исследований. — Мы показываем, что эволюция этих организмов обусловлена не только точечными изменениями в их генетическом коде, но и более крупными мутациями в числе копий генов и целых хромосом. Эти находки позволили нам больше узнать о естественной вариативности и генетической структуре, что жизненно важно для дальнейшей разработки эффективных методов лечения».
Второе исследование было сосредоточено на создании референсного генома для L. mexicana из образца, взятого в Гватемале, и его сравнении с существующими референсными геномами различных видов Leishmania в спектре от кожной до висцеральной формы болезни. Совместно с коллегами из Университета Глазго и Йоркского университета исследовательская группа обнаружила, что каждый из полностью секвенированных видов Leishmania имеет примерно 8000 генов, но у L. mexicana есть только два уникальных для него гена.
«Эти результаты имеют важное значение для понимания вариативности паразита и генетической основы болезни. Leishmania пошла другим путем, чем большинство организмов, из-за своей обширной и крайне необычной вариативности в числе копий хромосом и специфических генов, — говорит Тим Даунинг, ведущий автор исследования из Института Сэнгера. — Эта вариация в числе копий хромосом и генов добавляет новое измерение для мониторинга эволюции лекарственной устойчивости у этих паразитов».
Наличие более двух стандартных копий хромосом обычно пагубно для других видов, но для Leishmania, по-видимому, это полезное и частое явление, которое может быть драйвером эволюционных изменений. Один из примеров — хромосома 31, которая присутствует почти во всех геномах Leishmania более чем в двух стандартных копиях. Эта необычная вариация, вероятно, важна для способности Leishmania вызывать заболевание.
«Мы должны поддерживать постоянный эпиднадзор, чтобы отслеживать угрозу продолжающегося возникновения лекарственной устойчивости. Эти исследования предоставляют инструменты для идентификации и анализа новых вариантов по мере их появления, — говорит Жан-Клод Дюжарден, старший автор из Института тропической медицины в Антверпене. — Эта фундаментальная биологическая разница в том, как возникает лекарственная устойчивость у Leishmania, необходима для отслеживания штаммов и резистентности. Мы не можем просто искать точечные изменения, но должны учитывать и структурные изменения. Нам нужно искать по-другому, умнее».
Первое исследование углубляет геномное понимание наиболее опасного конца спектра видов Leishmania, а также дает ключи к генетической и геномной основе лекарственной устойчивости. Второе исследование впервые показывает масштаб аномалий хромосом у видов Leishmania. Считается, что это способствует эволюции вида и может быть причиной устойчивости к антибиотикам.
Общая картина такова, что необычные генетические механизмы неожиданным образом снабжают паразитов возможностями обходить попытки контроля над ними. Это исследование значительно продвинет понимание причин лекарственной устойчивости при лечении лейшманиоза.