В борьбе с вирусной инфекцией важна «орфография»
На протяжении миллионов лет люди и вирусы ведут постоянную борьбу: по мере того как наши клетки развивают новые способы защиты от вирусов, эти патогены, в свою очередь, приобретают новые черты, чтобы обойти эти защиты.
Учёные обнаружили, что ключевое сходство между нашими генами и генами многих вирусов — способ «написания» генетического кода — вероятно, позволило вирусам уклоняться от наших клеточных защитных механизмов. Исследование началось как попытка понять, как геном вируса влияет на инфекционную силу ВИЧ.
Недавние выводы лаборатории, опубликованные в Nature, дают представление о наших клеточных защитных механизмах и предлагают новые пути разработки вакцин. Всё сводится к вопросу «орфографии».
Две соседние буквы, утраченные в ходе эволюции
Геномы представляют собой цепочки небольших молекул, оснований, которые обозначаются буквами, такими как C, G и A. Их определённая последовательность «пишет» ген, который производит конкретный белок. Исследователи создали мутантные версии ВИЧ, внося альтернативные варианты написания генов, но оставляя белки неизменными.
Оказалось, что некоторые из этих вирусных мутантов не могли расти и размножаться. У дефектных мутантных вирусов было одно общее: все они содержали множественные случаи определённой двухбуквенной последовательности: CG.
Вероятность найти любые две буквы вместе высока — 1 к 16. И всё же, по странному совпадению эволюции, последовательность CG редка в ДНК человека. Когда буква C стоит рядом с G, она может быть модифицирована в химической реакции, что в конечном итоге приводит к её замене на другую букву.
«Из-за этой эволюционной потери в геноме человека сейчас примерно на 80% меньше последовательностей CG, чем можно было бы ожидать случайно», — объяснил аспирант Мэтью А. Таката, ведущий автор новой статьи.
Мишень для иммунной системы
Мы, люди, не одиноки в отсутствии последовательностей CG: обычный ВИЧ и многие другие вирусы также лишены их, но по разным причинам. «Многие вирусные геномы не могут пройти через тот же процесс химической модификации, который пережили геномы позвоночных, подобные нашему», — сказал Пол Бениаш.
Исследователи выдвинули гипотезу, что может существовать система клеточного надзора для идентификации и уничтожения последовательностей CG, тем самым предотвращая вирусную инфекцию. Команда использовала новую технологию редактирования генов для поиска белков, которые могут служить таким защитным механизмом.
Они обнаружили, что в человеческих клетках противовирусный белок под названием ZAP (Zinc-finger Antiviral Protein) может распознавать молекулы, имеющие много последовательностей CG. ZAP связывается с этими последовательностями, идентифицируя их как признак чужеродного захватчика. Затем эти вирусные геномы уничтожаются.
Результаты дают представление о том, что заставило ВИЧ и другие вирусы со временем потерять свои CG-последовательности. Эти вирусы, вероятно, адаптировались к защитным механизмам млекопитающих, эволюционировав, чтобы удалить CG-последовательности и избежать надзора со стороны ZAP.
Хотя многие вирусы животных, такие как ВИЧ, содержат мало CG-последовательностей и, следовательно, не уничтожаются ZAP, исследователи полагают, что этот белок всё ещё защищает нас от других патогенов. «Его активность позволяет клеткам распознавать чужеродных захватчиков как „не-своих“ и может обеспечивать защиту от вирусов других видов, например, от кровососущих насекомых, чьи геномы всё ещё имеют большое количество CG-последовательностей», — говорит Бениаш.
Перспективы для разработки вакцин
Практически это открытие может быть полезно для создания ослабленных (аттенуированных) вирусов, которые часто используются для изготовления вакцин. Путём генной инженерии вируса, чтобы он содержал увеличенное количество CG-последовательностей, исследователи потенциально могут создать версию, которая заставит иммунную систему людей вырабатывать иммунитет против патогена, фактически не вызывая болезни.
«Перекодирование вируса с добавлением множества CG-последовательностей, — говорит Таката, — вероятно, станет эффективным, регулируемым и в значительной степени необратимым способом его ослабления, что сделает разработку вакцин быстрее и безопаснее».