Структура белка ZAP объясняет, как ВИЧ избегает противовирусной защиты
Новое исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, раскрывает механизм, с помощью которого противовирусный белок ZAP (zinc-finger antiviral protein) распознает генетический материал вирусов, а также то, как таким вирусам, как ВИЧ, удается избегать захвата.
Как работает ZAP
- Клетки производят белок ZAP для ограничения репликации вируса.
- ZAP выборочно связывается с вирусной РНК и маркирует её для уничтожения.
- Ключевая мишень ZAP — определённая последовательность нуклеотидов в РНК: цитозин, за которым следует гуанин (CG-динуклеотид).
Ускользание ВИЧ
- РНК человека содержит мало CG-динуклеотидов.
- РНК ВИЧ эволюционировала, имитируя эту особенность, и поэтому содержит мало мишеней для ZAP.
Структурное открытие
Используя вирусную РНК, обогащённую CG-последовательностями, исследователи из Мичиганского университета определили структуру комплекса белка ZAP с РНК.
- ZAP связывает РНК только одним из четырёх потенциальных сайтов связывания («цинковых пальцев»).
- Даже изменение одного атома в этом сайте связывания нарушало способность ZAP распознавать мишень.
Эксперименты с мутантными белками
Исследователи из Рокфеллеровского университета создали мутантные версии ZAP и протестировали их в клетках, инфицированных ВИЧ.
- Мутантные белки ZAP хуже распознавали CG-обогащённые участки вирусной РНК.
- Они также демонстрировали повышенное связывание с участками РНК, не богатыми CG-динуклеотидами, то есть теряли способность отличать вирусную РНК от человеческой.
Выводы учёных
- Пол Бениаш (Рокфеллеровский университет): «Естественный отбор сформировал структуру белка ZAP для оптимального распознавания чужеродной РНК по содержанию CG-динуклеотидов. Однако успешные вирусы часто на шаг впереди в этой молекулярной гонке вооружений».
- Джанет Смит (Мичиганский университет): «Теперь мы знаем, как выполняется этот решающий первый шаг к деградации вирусной РНК и почему он неэффективен против ВИЧ и других вирусов, лишённых CG-последовательностей».
Исследование — первый шаг к разработке методов борьбы с вирусами, которые уклоняются от этой защитной системы. Работа поддержана Национальными институтами здоровья (NIH) и проводилась в рамках Центра по изучению РНК ВИЧ.