Новое активное вещество против паразитов

Исследователи из Института Пауля Шеррера (PSI) идентифицировали химическое соединение, которое может подойти в качестве активного агента против нескольких различных одноклеточных паразитов. Среди них — возбудители малярии и токсоплазмоза. Мишенью для этого перспективного вещества является белок тубулин: он помогает клеткам делиться и, следовательно, необходим для размножения паразитов. Исследование опубликовано в журнале EMBO Molecular Medicine.

Идея этого подхода пришла из исследований опухолей: блокирование белка тубулина в раковых клетках предотвращает их успешное деление и, таким образом, размножение. Врачи уже давно успешно применяют этот принцип в химиотерапии, назначая пациентам вещества, ингибирующие тубулин.

Исследователи PSI Наташа Гайяр и Ашвани Шарма из Лаборатории биомолекулярных исследований расширили эту концепцию на одноклеточных паразитов, включая возбудителей малярии (Plasmodium sp.) и токсоплазмоза (Toxoplasma gondii). Их клеткам также необходим тубулин для деления. «Если этот белок перестает работать должным образом, это сильно бьет по паразиту», — говорит исследователь Ашвани Шарма. «Это делает тубулин хорошей мишенью для лекарств. Белок давно известен в онкологических исследованиях, но до сих пор ему не уделялось много внимания в паразитологии».

Возбудители малярии и токсоплазмоза относятся к апикомплексам (Apicomplexa) — группе одноклеточных эукариотических паразитов. Их клетки обладают истинным клеточным ядром и проходят как половую, так и бесполую фазы размножения. Апикомплексы используют людей или животных в качестве хозяев или промежуточных хозяев. Ежегодно миллионы людей страдают от вызываемых ими инфекционных заболеваний.

Поиск мишеней

Все эукариоты, от амеб до человека, производят белок тубулин. В форме длинных филаментов он образует внутри клеток своего рода каркас. Из него во время деления клетки формируется так называемое веретено деления, которое растаскивает хромосомы и распределяет их по двум дочерним клеткам.

Белок отличается лишь в нескольких местах от одного организма к другому, но эти различия потенциально важны. Чтобы ученые могли найти активные агенты против белка, специфичного для эукариотических одноклеточных паразитов, и таким образом заблокировать его, необходимо точно знать структуру белка.

Исследователи PSI выделили тубулин из клеток инфузории Tetrahymena thermophila. «Ее белок практически идентичен таковому у апикомплекс», — объясняет ученый Наташа Гайяр. «И это избавляет нас от необходимости работать с возбудителями малярии в лаборатории».

С помощью Швейцарского источника синхротронного излучения (SLS) и электронной микроскопии исследователи расшифровали молекулярную структуру белка. Затем они начали искать химическое соединение, способное ингибировать этот белок. База данных веществ дала пять кандидатов в качестве потенциальных активных агентов — в лаборатории одно химическое соединение оказалось эффективным. Исследователи назвали его парабулин (parabulin). «Он предотвращает образование тубулином длинных стабильных белковых филаментов. Таким образом, он также блокирует успешное деление клеток», — говорит Гайяр. Парабулин блокирует белок точно в том месте, которое аналогично месту связывания противораковых препаратов в человеческом тубулине.

Надежда для будущей медицины

Партнеры PSI по сотрудничеству из Калифорнийского университета в Ирвайне (США) протестировали соединение на Toxoplasma gondii в человеческих клетках. И действительно, паразит практически потерял способность к размножению. В то же время парабулин практически не оказывал влияния на человеческие клетки. «Это хороший знак: вещество, по-видимому, действует только на тубулин паразита — основное требование для возможности его использования в качестве лекарства против инфекционных заболеваний», — поясняет Шарма.

Предполагается, что парабулин действует не только против Toxoplasma gondii, но и против всех представителей апикомплекс, включая возбудителя малярии. PSI уже подал патентную заявку и планирует продолжить тестирование парабулина в лаборатории с целью последующей разработки на его основе лекарства при помощи фармацевтической промышленности.