Открытие может привести к созданию более безопасных иммунодепрессантов

Иммуносупрессивная терапия необходима для предотвращения отторжения трансплантата и имеет большой потенциал для лечения хронических воспалительных заболеваний. Однако существующие препараты несут серьёзные риски для здоровья, что ограничивает их долгосрочное применение. Новое исследование может привести к созданию иммунодепрессантов с меньшим количеством побочных эффектов. Работа, опубликованная Cell Press в выпуске журнала Molecular Cell от 13 марта, раскрывает детали взаимодействия распространённых препаратов против отторжения с их мишенью.

Кальциневрин (CN) — высококонсервативный белок, играющий множество ролей в различных биологических процессах. Известно, что CN регулирует белок NFAT (nuclear factor of activated T cells) у млекопитающих, и эта регуляция включает стыковочное взаимодействие между CN и NFAT. Путь CN-NFAT играет критическую роль в таких процессах, как воспаление, диабет и сердечная гипертрофия.

CN является мишенью иммунодепрессантов циклоспорина A (CsA) и FK506, используемых для предотвращения отторжения трансплантата. Эти препараты также применяются для лечения атопического дерматита, тяжёлой астмы и рефрактерного ревматоидного артрита. «CsA и FK506 образуют комплексы со специфическими иммунофилиновыми белками, и именно эти комплексы, называемые IS-IP, ингибируют активность CN», — говорит старший автор исследования доктор Хуан Мигель Редондо.

Доктор Редондо и коллеги исследовали, как комплексы IS-IP и субстраты, такие как NFAT, взаимодействуют с CN. Они идентифицировали «карман» внутри молекулы CN, который опосредует связывание с NFAT и другими субстратами. Анализ также показал механизмы ингибирования CN иммунодепрессантами. «Мы показали, что комплексы IS-IP конкурируют за связывание с той же стыковочной поверхностью CN, что и естественные субстраты, тем самым блокируя сигнализацию CN», — объясняет доктор Редондо.

Открытие общего стыковочного кармана CN для субстратов и комплексов IS-IP открывает многообещающую мишень для разработки менее токсичных иммунодепрессивных препаратов. «Многие серьёзные побочные эффекты FK506 и CsA, такие как нейротоксичность, диабет, дисфункция почек и гипертензия, по крайней мере частично не зависят от CN», — отмечает доктор Редондо. «Выявление селективных ингибиторов CN, избегающих этих вторичных эффектов, представляет большой интерес».

Источник: Cell Press