Ингибитор для аномального белка указывает путь к более селективным противораковым препаратам

Одна точечная мутация в ДНК может изменить структуру белка или распределение заряда, сделав его неэффективным или даже вредным. Создание препарата, нацеленного только на мутантную версию белка, а не на здоровую, является сложной задачей.

Исследователи из Калифорнийского технологического института создали высокоселективную молекулу, которая активно отличает мутантный белок от "дикого" типа, связываясь только с мутантом. Работа описана в статье в Nature Chemistry от 13 апреля.

Методология: PCC-скрининг и "клик"-химия

В качестве тестового случая исследователи изучили точечную мутацию E17K в белке Akt1, которая тесно связана с развитием опухолей. Они использовали:

• "Клик"-химию — метод быстрой и надежной сборки молекул из модульных компонентов.
• Скрининг PCC (protein-catalyzed capture) — технологию, разработанную в Caltech, которая использует "клик"-химию для выявления кандидатов, наиболее прочно связывающихся с целевым участком белка.

Отбор и оптимизация ингибитора

1. Исследователи синтезировали фрагмент мутантного Akt1, заменив аминокислоту рядом с E17K на структуру-"ручку" для "клика".
2. Целью было создать короткую молекулу (пентапептид), которая могла бы связаться с мутацией E17K одним концом и "кликнуть" с "ручкой" другим.
3. Из более чем миллиона возможных комбинаций аминокислот PCC-скрининг выделил одну — молекулу "yleaf". Она связывалась с мутантной версией белка в 10 раз прочнее, чем с "диким" типом.
4. Второй раунд PCC-скрининга позволил расширить молекулу yleaf, чтобы она могла связываться с естественными особенностями Akt1 без искусственной "ручки".
5. Оптимизированная молекула связывалась почти исключительно с целевым мутантом (и ни с чем другим, включая "дикий" тип Akt1) и ингибировала его активность. Она в тысячу раз лучше ингибировала мутантный белок, чем "дикий" тип.

Значение

По словам Джеймса Хита, старшего автора статьи, эта стратегия селективного ингибирования — "очень важный первый шаг" к новым методам лечения рака. С дополнительной доработкой для облегчения проникновения через клеточную мембрану такие соединения могут лечь в основу новых препаратов для прицельного ингибирования аномальных белков в живых клетках.