IKK может быть и ингибитором, и промотором болезни Хантингтона

Киназа IKK фосфорилирует белок, мутированный при болезни Хантингтона, что способствует его удалению и выживанию нейронов. Однако IKK может быть обоюдоострым мечом, усиливающим нейротоксичность на поздних стадиях болезни. Исследование, проведенное учеными из Калифорнийского университета в Ирвайне, будет опубликовано 21 декабря в Journal of Cell Biology.

Болезнь Хантингтона вызвана экспансией полиглутаминового повтора в белке хантингтине (Htt), что приводит к агрегации белка и повреждению нейронов. Убиквитинирование и SUMOилирование N-концевого домена Htt влияют на стабильность и токсичность белка, но другие посттрансляционные модификации в этой области также могут быть важны.

Томпсон и коллеги обнаружили, что воспалительная киназа IKK фосфорилирует Htt, изменяя сложный паттерн SUMOилирования, убиквитинирования и ацетилирования на соседних остатках лизина. Чистым результатом стало усиление деградации Htt как протеасомой, так и лизосомами. Лизосом-опосредованная деградация Htt блокировалась при нокдауне белков аутофагии LAMP-2A и Atg7. По сравнению с диким типом, мутантный Htt с расширенным полиглутаминовым трактом деградировал неэффективно, но версия, имитирующая фосфорилирование IKK с помощью отрицательно заряженных остатков аспартата, все же была менее токсична для культур срезов нейронов.

Однако у фосфорилирования IKK может быть и темная сторона — оно также направляет Htt в ядро, где, по словам старшего автора Джоан Стеффан, может накапливаться особенно токсичный фрагмент, усиливающий нейродегенерацию. Таким образом, IKK может участвовать как в очистке от Htt, так и в генерации более опасной версии белка. Последний путь будет преобладать у пожилых пациентов, поскольку функция протеасомы и лизосом снижается с возрастом. Терапии, нацеленные на IKK, возможно, должны либо усиливать, либо блокировать функцию киназы в зависимости от возраста пациента и стадии заболевания.