Как тетрациклиновые антибиотики нарушают функцию Т-клеток, воздействуя на митохондрии
Международная группа исследователей под руководством Каролинского института выявила в беспрецедентных деталях, как тетрациклиновые антибиотики нарушают функцию Т-клеток, связываясь с митохондриальными рибосомами и подавляя окислительный метаболизм (OXPHOS). Исследование, опубликованное в Nature Communications, поднимает вопросы о механизмах антибиотикотерапии и разработке новых молекул, которые смогут лучше различать патоген и организм-хозяин.
Многочисленные исследования показали, как электрон-транспортная цепь (ETC) влияет на врожденные и адаптивные иммунные механизмы. Например, всплески активации OXPHOS необходимы во время развития, активации и созревания лимфоцитов.
Более эффективное использование антибиотикотерапии
Антибиотики, исторически разработанные для ингибирования бактериального синтеза белка, взаимодействуют с митохондриальными рибосомами из-за общих эволюционных черт, нарушая трансляцию ключевых субъединиц фосфорилирующих комплексов в клетках хозяина. Действительно, некоторые антибиотики, такие как тетрациклины, давно используются для лечения воспалительных заболеваний, например, ревматоидного артрита, хотя крупные контролируемые когортные исследования отсутствуют, отчасти из-за нехватки молекулярного механизма.
«Когда вы принимаете антибиотики, эффект не ограничивается только комменсальными и патогенными бактериями. Некоторые из ваших клеток тоже страдают, и есть убедительные доказательства в литературе, что обратимое ингибирование митохондриальной трансляции можно использовать для лечения воспалительных заболеваний», — объясняет Хакин Кастро Допико, научный сотрудник отдела микробиологии, опухолей и клеточной биологии Каролинского института и один из ведущих авторов исследования.
Будущие направления
Исследователи определили специфические структурные особенности митохондриальных рибосом, на которые можно было бы воздействовать для разработки более селективных терапевтических средств.
«Различение бактериальных и человеческих митохондриальных рибосом представляет собой важный рубеж в разработке антибиотиков. Понимая специфические домены связывания внутри миторибосомы, которые взаимодействуют с тигециклином, можно будет разработать препараты следующего поколения с разной специфичностью, воздействующие либо на хозяина, либо на патоген», — говорит доктор Джоанна Рорбах, главный исследователь отдела медицинской биохимии и биофизики Каролинского института.