Экспериментальное исследование дает новые представления о генетике наследуемых признаков

Исследователи из USC и Стэнфордского университета, используя инновационную экспериментальную модель, включающую 240 000 штаммов пивных дрожжей, произошедших от двух общих "родителей", опубликовали новое исследование, проливающее свет на генетическую основу наследуемых признаков. Эти результаты, опубликованные 18 марта в Nature Communications, могут предоставить важный новый инструмент для клинических, биологических и сельскохозяйственных приложений.

В основе исследования лежит взаимосвязь между аддитивными генетическими эффектами (когда два или более генетических маркера одного признака объединяются, формируя видимый признак, или фенотип) и неаддитивными эффектами. Последние — доминирование и эпистаз — соответственно маскируют или модифицируют эффекты других генетических маркеров при формировании фенотипа. Вместе эти три эффекта определяют, как генотип выражается в фенотипе.

Базовая аддитивная модель формирования наследуемых признаков не менялась столетие. Однако теперь, благодаря экспоненциальному росту возможностей секвенирования и вычислительной мощности, ученые могут исследовать роль генетических маркеров в проявлении, ослаблении или модификации фенотипов с беспрецедентной глубиной. По словам соавтора исследования Иана Эренрейха, эти новые идеи были бы невозможны десять лет назад.

"Это исследование показывает, что старая аддитивная модель работала хорошо, но имеет серьезные недостатки. Она не очень эффективна, если вы хотите предсказать фенотип конкретной особи. Биологические системы состоят из генов, которые работают вместе. Когда вы меняете несколько генов, эффекты часто оказываются неаддитивными. Наша работа показывает, что даже гетерозиготные аллели будут вести себя иначе, чем ожидалось, из-за полиморфизмов, присутствующих в других локусах организма".

Несколько генетических факторов с большим эффектом оказывают непропорциональное влияние на видимые признаки

Центральным элементом исследования стали 240 000 индивидуальных диплоидных штаммов Saccharomyces cerevisiae (пивных дрожжей). Исследователи использовали систему двойного штрих-кодирования, закодированную в хромосомах, для генерации и оценки приспособленности сотен семейств штаммов — результат более четырех лет работы.

Команда обнаружила тысячи генетических маркеров (локусов), "включая как минимум на порядок больше генетических взаимодействий, чем было обнаружено в предыдущих скрещиваниях дрожжей". Результаты показали, что фенотипическая вариация в значительной степени определяется горсткой ключевых локусов, оказывающих основные аддитивные и доминантные эффекты. Однако даже при центральной роли этих локусов генетический фон (все остальные локусы в особи) может модифицировать или даже полностью маскировать их эффекты из-за генетических взаимодействий. Авторы отметили, что "наследуемые признаки у дрожжей генетически сложнее, чем считалось ранее".

"Наша работа подтверждает предпосылку, что, насколько это возможно, фокус на группах более близкородственных особей, таких как изученные здесь семейства, может повысить статистическую мощность и точность по сравнению с более разнообразными популяциями. Генетические инсайты, полученные от этих групп, затем можно использовать для понимания генетической архитектуры признаков в более разнообразных популяциях, где многие критические генетические эффекты могут быть скрыты".

Авторы признают, что ключевая роль генетического фона в фенотипической вариации, "вероятно, будет затруднять попытки предсказать фенотип по генотипу". Но открытие, что локусы с большим эффектом сильно влияют друг на друга и могут объяснять многие, если не большинство, генетических эффектов, может быть перспективным для исследователей в других областях.

Клинические исследования в персонализированной медицине зависят от достижения предсказательного понимания того, как геномы формируют признаки. В сельском хозяйстве существует насущная необходимость в разработке растений и скота, продуктивных в разных, возможно, ухудшающихся частях мира, на фоне изменения климата. Это новое исследование дает ученым более сложное понимание того, как подходить к задачам прецизионной медицины, созданию засухоустойчивых растений и повышению урожайности.

"Исторически сельское хозяйство работало путем скрещивания разных штаммов, объединения их полиморфизмов в новый штамм и проверки, лучше ли он предыдущего. Наше исследование дает представление о правилах, по которым это может работать. Естественный отбор зависит от генетической вариации в популяции. Эффекты, которые мы описываем в этом исследовании, по сути, приглушают способность естественного отбора, потому что если полиморфизм не виден у одних особей или усилен у других, это изменит то, как отбор может действовать на эти варианты".