Искажение: исследователи открыли новую стратегию антител для обезвреживания вирусов

Исследователи из Пенсильванского университета и их международная команда обнаружили, что антитела могут нейтрализовать вирусы не только блокируя их поверхность, но и физически искажая их структуру, что мешает правильному прикреплению и проникновению в клетки.

Ключевые методы и объекты исследования

• Объекты: Вирусы Зика и денге.

• Антитела: Человеческие моноклональные антитела (HMAb) C10, выделенные ранее от пациентов с лихорадкой денге и также нейтрализующие вирус Зика.

• Методы:

  • Криогенная электронная микроскопия (cryo-EM) для визуализации вирусов.
  • Масс-спектрометрия с обменом водород/дейтерий (HDXMS) для изучения их динамики.

Результаты: два разных механизма нейтрализации

Комбинация методов позволила получить полную картину взаимодействия антител с вирусами.

1. Вирус денге: При добавлении антител C10 вирус денге становился "тяжелее" в тяжелой воде (D₂O), что указывает на обмен большего количества атомов водорода на дейтерий. Это свидетельствует о физическом искажении (дестабилизации) вирусной частицы антителами, в результате чего обнажается большая поверхность.

   • При насыщающих концентрациях антител искажалось до 60% поверхности вируса денге.
   • В опытах с клеточной линией BHK-21 это приводило к снижению инфицирования на 50-70%.

2. Вирус Зика: Добавление тех же антител не вызывало увеличения "веса" вируса Зика в тяжелой воде. Это означает, что антитела полностью покрывают его поверхность (барьерный метод), но не искажают её.

Механизм искажения вируса денге

Поверхности вирусов Зика и денге имеют "пики" (вершины) и "впадины". Антитела C10 предпочитают связываться в определённом порядке:

1. Вершины 5-го порядка.
2. Затем вершины 3-го порядка.
3. Вершины 2-го порядка — очень подвижны, и антитела связываются с ними плохо.

Когда все предпочтительные сайты (5- и 3-кратные вершины) заняты, а концентрация антител высока, возникает конкуренция: новые антитела пытаются связаться, а вирус пытается их "стряхнуть". В результате антитела внедряются ("зарываются") в вирусную частицу, а не садятся на 2-кратные вершины. Именно это "вкапывание" заставляет вирус "содрогаться" и искажаться, становясь неfunctional.

Причины разного поведения вирусов

• Денге — более подвижный и динамичный вирус со множеством "движущихся частей", что, возможно, является эволюционной уловкой для уклонения от иммунного ответа.
• Зика — более стабильный и менее динамичный вирус.

Таким образом, одни и те же антитела C10 нейтрализуют два разных вируса двумя разными способами: классическим барьерным (для Зика) и новым — через искажение (для денге).

Возможные применения и значение открытия

• Широкое применение: Стратегия "превентивной дестабилизации" может быть применима и к другим вирусам. Возможно, антитела сначала пытаются использовать барьерный метод, а если он неэффективен, переходят к искажению.
• Дизайн терапевтических антител: Открытие может помочь в создании коктейлей антител для лечения таких заболеваний, как COVID-19. Комбинация антител, способных и блокировать, и искажать вирус, может обеспечить более сильную нейтрализацию.
• Эффективность: Для нейтрализации методом искажения требуется меньше антител, что может повысить эффективность терапии (например, при использовании в форме назального спрея).

Исследование открывает новую стратегию, которую антитела используют для обезвреживания вирусов, и новое направление для научного поиска.