Миелин — подарок ретровирусов
Долгое время не было жизнеспособного молекулярного объяснения происхождения компактного миелина у позвоночных. Хотя многие беспозвоночные способны оборачивать аксоны грубыми глиальными выростами, ни один не может создать ничего похожего на массивные спиральные структуры из кристаллической протеолипидной мембраны, которые есть в олигодендроцитах центральной нервной системы и шванновских клетках периферической.
Функциональные ретротранспозоны всё чаще связывают с различными нейробиологическими процессами: поддержанием идентичности стволовых клеток и мозаицизма, возникновением неврологических заболеваний, слиянием клеток в мозге с помощью различных спайк-белков. В препринте на сервере bioRxiv исследователи обнаружили, что миелин позвоночных, вероятно, возник, когда ретровирусные элементы встроились в геном в ключевых позициях, запустив массовую экспрессию своего характерного белка Mbp (myelin basic protein, основной белок миелина).
Mbp, по-видимому, появился одновременно с возникновением челюстей и миелина и обнаруживается у большинства древних ныне живущих позвоночных, вплоть до Chondrichthyes (хрящевых рыб), но не у Agnatha (бесчелюстных). Правдоподобно, что олигодендроциты эволюционировали, заимствуя существующий у нейронов или астроцитов механизм создания нейритоподобных ветвящихся структур и комбинируя его со специализированным аппаратом синтеза белков и липидов из шванновских клеток, чтобы строить миелин вместо синапсов на своих концах. В этом сценарии шванновские клетки должны были эволюционировать первыми, чтобы ускорить или усилить сенсомоторные нервы, участвующие в быстром обнаружении, захвате или бегстве. Пока исследователи изучали только олигодендроциты.
Ключевой элемент, который они обнаружили с помощью ретротранспозон-специфичного чипа Affymetrix для крыс, — это вирусного происхождения интегразa, известная как RNLTR12-int. Её консенсусная последовательность аннотирована как внутренняя последовательность эндогенного ретровируса семейства ERV1, относительно распространённой группы, которая сейчас составляет около 3% всего генома. RNLTR12-int — это всего лишь остаток классических ORF (открытых рамок считывания) Gag-Pol, необходимых для цикла репликации провируса; у неё отсутствуют обычные длинные концевые повторы (LTR), часто обрамляющие такие элементы, и теперь она, вероятно, функционирует как длинная некодирующая РНК.
Чтобы доказать это, исследователи сначала нашли повышенную экспрессию последовательностей, подобных RNLTR12-int (теперь причудливо названных «ретровилин»), в олигодендроцитах широкой панели позвоночных. Затем они показали, что эта эндогенизация ретровируса является предполагаемым ключевым шагом в возникновении позвоночных, продемонстрировав повышение регуляции Mbp за счёт прямого связывания его кодирующей РНК с SOX10 — сигнальным фактором транскрипции для миелинизации. Любопытная особенность иммиграции транспозонов в геном — их пролиферация по принципу «якорного ребёнка»: эти элементы содержат внутри себя сайты вставки, поэтому, как только они попадают в настоящий сайт вставки в геноме, дополнительные родственные им чужеродные элементы автоматически получают «лёгкую прописку» среди них. Так транспозоны всех типов теперь составляют более половины нашего генома, несмотря на многочисленные попытки их молекулярного подавления.
Большинство первоначальных событий вставки остались бы незамеченными, однако, как только ретровирус, несущий последовательность, подобную RNLTR12-int, случайно интегрировался в зародышевую линию (во время первичной инфекции или путём наследования через соматический доступ к зародышевым клеткам позже через кровь или нервы), началось его скрытое распространение путём обратной транскрипции и реинтеграции. В конце концов, эти последовательности случайно попали в регуляторные области зарождающегося гена Mbp, после чего закрепились навсегда, доказав свою пользу. Все другие белки миелина, такие как MAL, MAG, CNP, PLP, PMP22, TSPAN2, эволюционно гораздо старше и присутствуют у немиелинизированных бесчелюстных позвоночных и беспозвоночных. Чаще после интеграции вирусная функция необратимо деградирует, и последовательность сокращается до остатка, транскрибируемого в разнообразные РНК сомнительной репутации.
Для большего контекста полезно вспомнить недавние открытия о роли миелина в энергообеспечении аксонов. Мы недавно обсуждали генерацию АТФ в миелине в контексте потенциального вне-митохондриального окислительного фосфорилирования. Но это не единственный способ для аксонов получить энергию. Недавно обнаружено, что нейроны могут запрашивать и получать дополнительные митохондрии от соседних клеток для устранения энергетического дефицита или нехватки кислорода после травмы. Предпочтительный метод далеко простирающихся и уникально биполярных сенсорных нейронов дорсального корешкового ганглия — «голосовать» за экспрессирующих CD200 M2-макрофагов, используя нейрональные рецепторы Isec1 для связывания с их комплементарными рецепторами CD206, что в конечном итоге приводит к отправке везикул, заполненных митохондриями.
Альтернативный метод, используемый миеломными клетками для приобретения митохондрий из стволовых клеток костного мозга, — отправка ретроградного сигнала из молекул CD38 для направления построения нанотрубочной «магистрали» из различных цитоскелетных белков для транспорта митохондрий. «CD» в этих белках означает «кластер дифференцировки»; традиционно они были открыты как поверхностные маркеры иммунных клеток. Эти белки часто являются гликопротеинами и могут содержать различные варианты и повторы оригинальных иммуноглобулиновых доменов, известных по антителам. В ходе эволюции многие из них были адаптированы для работы в нервной системе в качестве молекул адгезии, чтобы направлять выбор партнёров в синапсах, специфичность пучкования аксонов или определять толщину и расстояние между слоями спиральных глиальных оболочек в миелине.
Маркер CD206 — это лектин C-типа, который может действовать как маннозный рецептор на макрофагах. Этот рецептор постоянно рециркулирует между плазматической мембраной и эндосомальными компартментами клатрин-зависимым образом. Можно предположить, что это действие может создавать нарушения мембраны достаточной величины, чтобы оппортунистические везикулы, нагруженные митохондриями, нашли место для «посадки» и колонизации.
Многие случаи клеточной дифференцировки теперь можно переосмыслить как ещё один изначально случайный, но впоследствии полезный побочный продукт вставки транспозонов в промоторные области для активации генов, которые создавали бы в клетках более благоприятную среду для пролиферации элемента. Разнообразные глубокие молекулярные связи между нейронами, глиальными и иммунными клетками могут также предполагать, что аксоны изначально могли привлекать клетки кроветворного происхождения или соответствующим образом оснащённые микроглиальные клетки для иммунологической защиты с помощью иммуноглобулин-родственных молекул клеточной адгезии и цитоплазматических молекул противовирусной защиты, в частности, семейств Toll-подобных рецепторов, которые могут чувствовать и распознавать фрагменты нуклеиновых кислот определённой длины или содержания. Затем, в ходе глубокой эволюции, эти клетки-защитники превратились в специализированных агентов миелиновой обёртки, генетически запрограммированных на постоянное питание аксонов.