Раскрытие секретазы построения нейронных цепей
Мутантный пресенилин печально известен своей ролью в наиболее агрессивной форме болезни Альцгеймера — ранней семейной форме, которая может поражать людей уже в 30 лет. В новом исследовании учёные из Института Солка обнаружили и продуктивную сторону пресенилина: он помогает эмбриональным мотонейронам ориентироваться в лабиринте химических сигналов, которые направляют их к правильным целям. Без него развивающиеся мотонейроны неправильно считывают сигналы и застревают в спинном мозге.
Исследование, опубликованное 7 января 2011 года в журнале Cell, проливает новый свет на гены, связанные с болезнью Альцгеймера, и выявляет важную связь между формированием нейронных цепей и нейродегенеративными расстройствами. «Это было немного неожиданно, поскольку мы всегда думали о пресенилине в контексте разрыва нейронных связей, а не проводки нервной системы во время эмбрионального развития», — говорит профессор Сэмюэл Пфафф, руководивший исследованием.
Пресенилин является компонентом фермента гамма-секретазы, которая расщепляет белок-предшественник амилоида, что приводит к накоплению фрагментов бета-амилоида. При болезни Альцгеймера эти фрагменты образуют жёсткие нерастворимые бляшки — один из признаков болезни.
Многие эмбриональные направляющие молекулы сохраняются во взрослой центральной нервной системе, где участвуют в поддержании, восстановлении и пластичности нейронных цепей. «Это может объяснить, как нарушение регуляции сигнализации из-за аномального пресенилина может играть роль в патогенезе болезни Альцгеймера», — предполагает Пфафф.
Исследование также добавляет важный новый элемент в механизм, который направляет растущие нервные клетки через эмбрион и зависит как от времени, так и от пространственной точности. Понимание того, как аксоны находят свои цели, может помочь восстановить движения после травмы спинного мозга или при таких заболеваниях, как болезнь Лу Герига, спинальная мышечная атрофия и постполиомиелитический синдром.
Во время нормального развития триллионы нейронов протягивают длинные тонкие отростки — аксоны — чтобы соединиться и создать нервную систему. Молекулярные «указатели» на их пути направляют их в нужную сторону.
«Из-за огромного числа нейронов в нервной системе обеспечение точного наведения каждой клетки создаёт биологическую сложность, которую невозможно объяснить генетической информацией нашего генома», — говорит Пфафф. «В нашем мозге около 100 триллионов связей и всего около 20 000 генов».
Чтобы найти свой путь, растущие нейроны, особенно мотонейроны, которые должны преодолевать большие расстояния, ориентируются по промежуточным «вехам» — химическим сигналам, которые привлекают или отталкивают аксоны. Более того, в строго регулируемой хореографии аксоны часто меняют «приверженность», достигая критического перекрёстка.
«Это позволяет создавать некоторые из этих промежуточных временных шагов», — объясняет первый автор исследования Гэ Бай. «Это позволяет использовать небольшое количество генов для регуляции роста аксонов, очень точно регулируя эффекты сигналов во времени и пространстве».
Бай и его команда обнаружили неожиданную роль пресенилина в контроле активности сигналов наведения аксонов во время поиска генов, участвующих в развитии нервной системы у плода. Они разработали метод создания мышей, у которых все мотонейроны светятся зелёным. Эта флуоресценция позволила визуально выявить мутантных мышей с ошибками в развитии и функции мотонейронов.
Выделилась одна мышь, у которой дефект был связан с геном, кодирующим пресенилин. Её мотонейроны, не сумев выйти из спинного мозга, застряли на средней линии — ряде клеток, лежащих, подобно рву, в середине развивающегося эмбриона. Бай обнаружил, что у мутантных мышей мотонейроны были неодолимо притягиваемы к нетрину, который экспрессируется средней линией.
У нормальных мышей мотонейроны игнорируют «зов сирены» нетрина и направляются на периферию. Они способны игнорировать нетрин, потому что его рецептор блокируется дуэтом Slit/Robo. Однако без пресенилина в клетке накапливаются фрагменты рецептора нетрина, устойчивые к подавлению Slit/Robo, и мотонейроны начинают притягиваться к нетрину.
«Самое удовлетворительное, что мы узнали о пресенилине, — это то, что он не участвует напрямую в обнаружении сигналов как лиганд или рецептор, а функционирует как очень важный регулятор их пространственно-временной активности», — говорит Бай.