Открыт недостающий элемент доставки мРНК в клетках мозга
Клетки мозга производят белки во всех своих отделах, включая длинные отростки. Нейроны, лишённые этой способности, вызывают тяжёлые неврологические расстройства, такие как инвалидность и эпилепсия. Группы Марино Дзериала из Института молекулярной клеточной биологии и генетики Общества Макса Планка в Дрездене и Стефана Раунзера из Института молекулярной физиологии Общества Макса Планка в Дортмунде совместно с коллегами из Института исследований мозга во Франкфурте-на-Майне и Института биофизической химии в Гёттингене обнаружили новый механизм доставки, который переносит матричную РНК (мРНК), «чертёж» для белков, к месту потребности в нейронах.
Используя набор методов, исследователи идентифицировали белковый комплекс под названием FERRY (Five-subunit Endosomal Rab5 and RNA/ribosome intermediarY), который связывает мРНК с внутриклеточными переносчиками, и выяснили его роль и структуру. Это открытие может привести к лучшему пониманию неврологических расстройств, вызванных нарушением работы FERRY, и, возможно, к поиску новых мишеней для терапии. Результаты подробно описаны в двух работах, опубликованных друг за другом в журнале Molecular Cell.
«Эти публикации представляют собой значительный шаг вперёд в выяснении механизмов распределения мРНК в клетках мозга», — говорит Марино Дзериал. Клетки производят жизненно важные белки, используя мРНК в качестве чертежа, а рибосомы — в качестве 3D-принтеров. Однако клеткам мозга приходится преодолевать логистическую проблему: их древовидная форма с отростками, которые могут достигать сантиметров в длину. «Это подразумевает, что тысячи мРНК должны транспортироваться далеко от ядра, что напоминает логистические усилия по снабжению супермаркетов по всей стране», — говорит Ян Шумахер, первый автор исследования.
До сих пор учёные отводили роль переносчика сферическим компартментам внутри клетки, называемым поздними эндосомами. Однако учёные из институтов Общества Макса Планка утверждают, что другая форма компартментов — ранние эндосомы (EEs) — также подходят в качестве носителей мРНК благодаря их способности перемещаться в обоих направлениях по внутриклеточным «дорожным» сетям.
В первой публикации под руководством Марино Дзериала учёные обнаружили функцию белкового комплекса FERRY. В нейронах FERRY связан с ранними эндосомами и работает подобно стяжному ремню во время транспортировки. Он взаимодействует напрямую с мРНК и удерживает её на ранних эндосомах, которые, таким образом, становятся логистическими носителями для транспорта и распределения мРНК в клетках мозга.
Детали комплекса
Но как FERRY связывается с мРНК? Здесь в игру вступает группа Стефана Раунзера. Во второй публикации Деннис Квентин и коллеги использовали криоэлектронную микроскопию (cryo-EM), чтобы определить структуру FERRY и молекулярные особенности, которые позволяют комплексу связываться как с ранними эндосомами, так и с мРНК. Новая 3D-атомная модель FERRY с разрешением 4 Å показывает новый способ связывания РНК, который включает спиральные домены.
Учёные также объяснили, как некоторые генетические мутации влияют на способность FERRY связывать мРНК, что приводит к неврологическим расстройствам. «Наше исследование закладывает основу для более полного понимания неврологических расстройств, вызванных нарушением транспорта или распределения мРНК, что также может привести к идентификации терапевтически значимых мишеней», — говорит Раунзер.