Малые молекулы могут блокировать продукцию мутантного белка при болезни Хантингтона

Исследователи из UT Southwestern Medical Center обнаружили, что молекулы, избирательно вмешивающиеся в производство белка, могут остановить выработку клетками человека аномальных белков, вызывающих болезнь Хантингтона.

Эти синтетические молекулы также были эффективны против аномального белка, вызывающего болезнь Мачадо-Джозефа — неврологическое состояние, сходное с болезнью Хантингтона.

Работа была выполнена только на культурах клеток, и потребуются годы, прежде чем эффективность этого подхода можно будет проверить на пациентах.

Подход исследователей основан на вмешательстве в процесс «трансляции» генетической информации из ДНК в белки.

• Болезни Хантингтона и Мачадо-Джозефа — это фатальные наследственные заболевания, вызванные аномальными повторами небольшого сегмента ДНК, представленного буквами CAG.
• Эти мутации приводят к выработке дефектных белков, вызывающих болезни. Чем больше повторов, тем тяжелее заболевание и раньше оно проявляется.
• При болезни Хантингтона этот повтор CAG находится в гене huntingtin, а при болезни Мачадо-Джозефа — в гене ataxin-3. У человека с болезнью Хантингтона может быть до 100 повторов CAG.
• Повторы CAG также участвуют в других нейродегенеративных заболеваниях, включая синдром ломкой X-хромосомы и миотоническую дистрофию.

Любое лечение, направленное на мутантные формы генов, должно по возможности минимально затрагивать их нормальные, жизненно важные формы.

В исследовании ученые создали короткие молекулы, имитирующие рибонуклеиновую кислоту (RNA):

• PNA и LNA, специально разработанные для связывания с повторами CAG и предотвращения создания аномальных белков.
• Короткие цепи siRNA (малые интерферирующие РНК) для вмешательства в повторы CAG.

Результаты в клетках пациентов с болезнью Хантингтона:

• PNA, LNA и siRNA снижали количество производимого мутантного белка, в некоторых случаях — до 100%.
• Эффект был наибольшим при воздействии на длинные повторы CAG.
• Некоторые формы соединений не затрагивали нормальные формы белков, другие — частично или полностью блокировали их образование. В некоторых клетках имитаторы РНК резко сокращали продукцию как мутантных, так и нормальных белков, что является нежелательным эффектом.

Эти данные указывают на необходимость дальнейшей модификации молекулярных структур имитаторов РНК для минимизации воздействия на нормальные белки.

Поскольку исследование проводилось на культурах клеток, оно не показывает, насколько нужно блокировать аномальные белки для эффективного лечения. «50% ингибирования может быть достаточно, но это еще предстоит определить».

В будущих исследованиях планируется испытать эти имитаторы РНК на целых организмах с использованием различных мутаций генов.