Выявлен новый «сенсор окислительного стресса» MTK1

Исследовательская группа из Института медицинских наук Токийского университета под руководством профессора Муцухиро Такекавы обнаружила новый механизм, запускающий клеточный ответ на окислительный стресс в организме человека. MTK1 SAPKKK идентифицирован как новый сенсор, который воспринимает избыток активных форм кислорода (АФК) и передает эту информацию клеткам, что приводит к гибели клеток и выработке воспалительных цитокинов. Результаты исследования опубликованы в Science Advances 24 июня 2020 года.

MTK1 SAPKKK воспринимает редокс-состояние клетки и запускает сигнальный путь SAPK

Живые организмы получают энергию за счет кислородного дыхания, но в этом процессе в качестве побочного продукта образуются АФК. Их избыточное образование повреждает клетки и вызывает различные заболевания: старение, рак, хронические воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит), метаболический синдром и нейродегенеративные болезни.

Клетки реагируют на окислительный стресс, активируя внутриклеточные сигнальные пути, включая стресс-активируемые киназы p38 и JNK MAPK (SAPK). Команда обнаружила, что MTK1 SAPKKK функционирует как сенсор окислительного стресса.

После воздействия окислительного стресса MTK1 быстро окисляется, а затем постепенно восстанавливается за счет эволюционно консервативных остатков цистеина. Эти сопряженные окислительно-восстановительные модификации активируют каталитическую активность MTK1.

Эксперименты с нокаутом генов показали, что индуцируемая окислительным стрессом сигнализация SAPK опосредована скоординированной активацией двух SAPKKK — MTK1 и ASK1, которые имеют разные временные и дозозависимые характеристики ответа.

Оказалось, что система восприятия редокс-сигналов через MTK1 критически важна для отсроченной и устойчивой активности SAPK и определяет судьбу клеток, включая гибель и выработку IL-6 во время респираторного взрыва в макрофагах. Результаты описывают молекулярный механизм, с помощью которого клетки формируют оптимальные биологические ответы в условиях меняющейся редокс-среды.

Применение в лечении рака и метаболического синдрома

Профессор Такекава отмечает: «Цистеиновый остаток в молекуле MTK1, важный для её функции как сенсора окислительного стресса, высоко консервативен не только у человека, но и у многих позвоночных. Это говорит о том, что механизм является общим для различных позвоночных».

Исследователи надеются, что результаты работы будут использованы для разработки терапевтических средств против различных заболеваний, связанных с АФК, таких как рак, хронические воспалительные заболевания и метаболический синдром. Эти результаты получены в сотрудничестве с профессором Хироаки Мики из Научно-исследовательского института микробных болезней Университета Осаки.