Предотвращение синтеза токсичных митохондриальных белков — перспективная мишень для терапии

Исследователи из Хельсинкского университета раскрыли механизмы нового клеточного стрессового ответа, вызванного токсичностью вновь синтезируемых белков. Активация этого стрессового ответа находится в эпицентре молекулярных событий, порождаемых генетическими мутациями, которые вызывают сложный неврологический синдром.

Митохондрии — это энергетические станции клетки с собственным геномом и аппаратом для синтеза белков. У человека митохондриальная ДНК наследуется только от матери и кодирует всего 13 белков, необходимых для энергетического метаболизма. Дефекты в синтезе этих 13 белков представляют собой самую большую группу наследственных митохондриальных заболеваний человека, которые демонстрируют исключительную клиническую гетерогенность. Нарушения энергетического метаболизма сами по себе не объясняют механизм болезни.

Гены AFG3L2 действуют как регуляторы контроля качества в митохондриях, предотвращая накопление токсичных продуктов трансляции и тем самым поддерживая здоровье органеллы и клетки. Мутации в генах AFG3L2 и параплегина вызывают ремоделирование формы и функции митохондрий — один из самых ранних известных клеточных фенотипов при этом заболевании. Однако механизм этих событий до сих пор был неизвестен.

Исследовательская группа Брендана Баттерсби из Института биотехнологии Хельсинкского университета показала, что причиной клеточных эффектов является протеотоксичность, возникающая во время синтеза новых митохондриальных белков. Эта протеотоксичность запускает прогрессирующий каскад молекулярных событий как часть стрессового ответа, который в конечном итоге изменяет форму и функцию митохондрий.

Важно, что клинически одобренный препарат, способный преодолевать гемато-энцефалический барьер, блокирует производство токсичных белков и последующий стрессовый ответ.

«Поскольку митохондриальная протеотоксичность лежит в эпицентре молекулярного патогенеза, предотвращение производства токсичных митохондриальных белков открывает многообещающую парадигму лечения для пациентов», — говорит Баттерсби.

Следующий шаг в исследовании — проверить эффективность препарата в двойном слепом доклиническом испытании на животных моделях этих заболеваний.