Агрегаты белка при болезни Хантингтона повреждают ядерную мембрану

Исследователи из Утрехтского университета (Нидерланды) обнаружили новый механизм повреждения нервных клеток токсичными белковыми агрегатами, связанными с болезнью Хантингтона.

Исследование, опубликованное 16 августа в Journal of Cell Biology, показывает, что агрегаты могут проделывать отверстия в мембране, отделяющей ядро от остальной части клетки. Это повреждает ДНК внутри ядра и изменяет активность нейрональных генов.

Болезнь Хантингтона — это тяжелое нейродегенеративное заболевание, вызванное мутацией в гене HTT. В результате клетки производят аномально большие версии белка хантингтина. Эти белки агрегируют внутри клеток и повреждают их различными способами, хотя точный механизм гибели нервных клеток оставался неясным.

Исследователи под руководством аспиранта Гила Корстена из группы Лукаса Каптейна обнаружили новый основной способ повреждения клеток агрегатами хантингтина, изучая нейроны, экспрессирующие мутантную версию белка.

У многих нервных клеток были обнаружены разрывы в мембране, отделяющей ядро от остальной части клетки. Этот барьер, известный как ядерная оболочка, защищает и регулирует хромосомы внутри ядра, позволяя им включать и выключать гены по мере необходимости.

Каптейн и его коллеги обнаружили, что агрегаты хантингтина внутри ядра разрушают белковую сеть, которая лежит в основе и укрепляет ядерную оболочку, делая мембрану более склонной к разрыву.

Используя специализированную технику — микроскопию расширения — для детальной визуализации ядерных агрегатов, исследователи увидели, что крошечные фибриллы выступают из агрегатов и протыкают сетчатую структуру под ядерной оболочкой. Также было обнаружено, что агрегаты могут нарушать способность клетки восстанавливать целостность оболочки после её разрыва.

«Мы обнаружили, что агрегаты, связанные с болезнью Хантингтона, вызывают разрывы в ядерной оболочке, что нарушает её барьерную функцию», — говорит Каптейн.

Со временем эти нарушения в ядерной оболочке, вероятно, приводят к повреждению ДНК нервной клетки и нарушению регуляции нейрональных генов — клеточным дефектам, которые ранее связывали с патологией болезни Хантингтона.

Каптейн отмечает, что несколько других нейродегенеративных заболеваний, включая некоторые формы бокового амиотрофического склероза и лобно-височной деменции, также связаны с образованием белковых агрегатов внутри клеточного ядра.

«Мы предполагаем, что разрывы ядерной оболочки, вызванные ядерными агрегатами, представляют собой общий фактор, способствующий нейродегенерации, который запускает каскад нарушенных процессов, завершающихся гибелью нейронов и нейровоспалением», — говорит Каптейн.