Ген NANOG «перепрограммирует» метаболические сети, чтобы обратить старение стволовых клеток
Исследования показывают, что старение — обратимый процесс. Учёные ищут способы остановить функциональный спад клеток и тканей и восстановить их регенеративную способность. В Университете Буффало инженер-химик Стелиос Андреадис показал, что эмбриональный ген NANOG может перепрограммировать стареющие (сенесцентные) взрослые стволовые клетки и клетки скелетных мышц, обращая вспять признаки старения.
Два новых исследования из лаборатории Андреадиса раскрывают механизм работы NANOG. Одно, в Cell Reports, изучает роль гена в восстановлении функции митохондрий в стареющих стволовых клетках. Другое, опубликованное 16 февраля в Nature Communications, показывает, как он обращает старение в скелетных мышцах.
«Мы обнаружили, что NANOG обращает клеточное старение, восстанавливая метаболические пути, активные в молодых клетках. Это приближает нас к разработке улучшенных методов лечения возрастных заболеваний», — говорит Стелиос Андреадис.
Восстановление функции митохондрий в стареющих стволовых клетках
В Cell Reports команда изучала сенесцентные мезенхимальные стволовые клетки, у которых сильно снижена способность делиться и расти.
В этих клетках были нарушены гликолиз и митохондриальное дыхание. Клетки перестроили метаболизм, начав расщеплять аминокислоту глутамин, что привело к накоплению мочевины. Это ещё больше ухудшило способность митохондрий обеспечивать клетки энергией и ускорило старение.
Чтобы противодействовать этому, команда подавила фермент Glutaminase 1, что заблокировало расщепление глутамина.
«Это частично восстановило функцию митохондрий и уменьшило признаки клеточного старения в моделях на животных», — говорит ведущий автор исследования Дебаник Чоудхури.
Аналогичные результаты наблюдались в клетках пациентов с синдромом Хатчинсона-Гилфорда (прогерия) — редким генетическим заболеванием, вызывающим быстрое старение у детей.
Обращение старения в скелетных мышцах
В Nature Communications исследователи изучили возрастные метаболические изменения в старых и омоложенных миобластах — клетках мышечной ткани.
Эксперименты на моделях старения in vitro и in vivo показали, что в миобластах нарушен гликолиз и развивается инсулинорезистентность. Также выяснилось, что миобласты вырабатывают аденозинтрифосфат (АТФ) за счёт расщепления метионина — незаменимой аминокислоты, содержащейся в мясе, рыбе и молочных продуктах.
Этот процесс производит значительное количество аммония, что может усугублять клеточное старение.
Экспрессия гена NANOG подавила выработку метионин-аденозилтрансферазы 2A — первого фермента в пути метаболизма метионина. Это привело к снижению уровня аммония, восстановлению чувствительности к инсулину, увеличению поглощения глюкозы и улучшению регенерации мышц после повреждения.
Также блокировка метионин-аденозилтрансферазы 2A активировала сигнальный путь фермента Akt2, участвующего в инсулиновой сигнализации, восстановила активность пируваткиназы и гликолиз. Всё это привело к значительному увеличению силы мышц в мышиной модели преждевременного старения.
«Наше исследование показывает, что ингибирование метаболизма метионина может восстановить возрастные нарушения с существенным приростом мышечной силы и способности к заживлению», — говорит ведущий автор исследования Ника Раджабиан.
«Поскольку исследования затрагивают метаболические пути, это может привести к разработке малых молекул — то есть лекарств, — которые имитируют действие NANOG, восстанавливая метаболизм и обращая клеточные признаки старения, такие как воспаление и повреждение ДНК», — заключает Андреадис.