Антигенная вариация: Как патогены контролируют изменения своей клеточной поверхности, чтобы ускользнуть от иммунной системы

Иммунная система реагирует на инфекцию, производя антитела, которые распознают и связываются с поверхностью патогена, помечая его как чужеродный. Для этого антитела должны точно подходить к молекулам мембраны патогена, как ключ к замку.

Многие патогены уклоняются от иммунного ответа хозяина, периодически меняя свои поверхностные антигены, так что существующие антитела перестают их узнавать. «Эта стратегия известна как антигенная вариация», — объясняет физик Мария Коломе-Таче, профессор функциональной геномики и клеточной биологии в Биомедицинском центре LMU.

В исследовании, недавно опубликованном в журнале Nature, Коломе-Таче и профессор биохимии Николаи Зигель изучили экспрессию генов у модельного паразита Trypanosoma brucei, который передается через муху цеце и вызывает африканскую сонную болезнь у людей и нагану у животных.

«Трипаносомы — мастера скрываться от иммунной системы с помощью антигенной вариации, — говорит Зигель. — Их клетки покрыты плотным, однородным слоем поверхностных гликопротеинов, которые они меняют по периодическим, неслучайным паттернам».

До сих пор было мало известно о механизмах, стоящих за этими изменениями в экспрессии антигенов. Это пробел был восполнен исследованием, которое обнаружило, как определяется последовательность антигенной экспрессии. «Теперь мы можем предсказать, какой антиген активируется следующим и появится на поверхности трипаносом», — говорит Коломе-Таче.

Одной из самых больших задач для команды было отследить изменения транскриптома и потенциальные геномные перестройки в отдельных клетках во время события переключения. Для этого исследователи разработали высокочувствительный подход секвенирования РНК единичных клеток.

Важным триггером для переключения антигена является двунитевой разрыв в транскрибируемом гене, кодирующем антиген. «Наши данные показывают, что тип механизма репарации и результирующая экспрессия антигена зависят от наличия гомологичной матрицы для репарации в геноме», — говорит Коломе-Таче.

Когда такая матрица была доступна, репарация происходила через сегментную генную конверсию, создавая новые мозаичные гены, кодирующие антигены. И наоборот, при отсутствии подходящей матрицы активировался ген, кодирующий антиген, прилегающий к теломере, из другой части генома.

Исследовательская группа убеждена, что открытие этих механизмов контроля антигенной вариации может внести решающий вклад в разработку новых лекарств — и не только против трипаносом, но и многих других патогенов. «Кроме того, наше исследование демонстрирует силу высокочувствительных методов секвенирования РНК единичных клеток в обнаружении геномных перестроек, которые управляют транскрипционными изменениями на уровне одной клетки», — говорит Зигель.