Геном — это архитектура

Многие серьёзные заболевания, такие как малярия или СПИД, представляют большую проблему для медицины, потому что возбудители используют одну и ту же стратегию, хотя и совершенно разные: маскируясь, они уклоняются от иммунной системы.

Тот же обман использует Trypanosoma, возбудитель смертельной сонной болезни человека. Эти африканские паразиты передаются человеку через укус мухи цеце и живут в крови хозяина. Их поверхность покрыта белками, так называемыми антигенами, которые иммунная система в принципе способна распознать и атаковать. Но у патогена в ДНК есть несколько тысяч различных генов, производящих такие антигены. Паразит использует только один антиген за раз и способен переключаться между ними, что делает практически невозможным для иммунной системы сдерживать патоген.

Исследование вариабельности антигенов

Эта способность патогенных микроорганизмов и паразитов изменять молекулы на своей поверхности называется вариабельностью антигенов. В своём новом исследовательском проекте доктор Николаи Зигель изучает, какие процессы ответственны за это на генетическом уровне. Европейский исследовательский совет ERC недавно присудил ему престижный Starting Grant в размере 1,5 млн евро, который присуждается «исследовательским талантам с доказанным потенциалом».

Зигель, родившийся в 1978 году, биохимик, который четыре года руководил одной из младших исследовательских групп Исследовательского центра инфекционных заболеваний (ZINF) Вюрцбургского университета. Он и его команда исследуют эпигенетические механизмы регуляции генов у Trypanosoma в Институте молекулярной биологии инфекций под руководством профессора Йорга Фогеля.

«Вирусы, бактерии и некоторые паразиты сталкиваются с одной и той же проблемой при попадании в живой организм: они должны как-то защитить себя от атак иммунной системы», — объясняет Николаи Зигель. Хотя они разные, они разработали удивительно похожие стратегии защиты. Вариабельность антигенов — одна из них. По словам Зигеля, способность в значительной степени уклоняться от атак иммунной системы является одной из основных проблем в борьбе с инфекционными заболеваниями. «Если нам удастся повлиять на этот процесс, это станет крупным прорывом», — говорит учёный. Это помогло бы пациентам эффективнее бороться с инфекцией и облегчило бы разработку новых вакцин.

Систематический анализ архитектуры генома

Однако до сих пор основные процессы вариабельности антигенов недостаточно изучены. Чтобы понять, какие антигены используются и когда, Николаи Зигель хочет секвенировать архитектуру генома паразита. «Архитектура» в этом контексте буквально означает трёхмерную укладку нитей ДНК в ядре, которая может влиять на активность различных генов. Результаты магистерской диссертации стали отправной точкой для его подхода. Тем временем Лаура Мюллер продолжила свою работу в качестве аспиранта в группе Николаи Зигеля вместе с Раулем Косентино. В течение следующих пяти лет их цель — провести первый систематический анализ для определения значения архитектуры генома для варьирующейся экспрессии антигенов — на примере Trypanosoma brucei, возбудителя сонной болезни.

Для достижения этой цели Зигель фокусируется на двух современных технологиях. Первая — это высокопроизводительное секвенирование, также известное как секвенирование нового поколения, которое позволяет секвенировать весь геном организмов за считанные часы. Второй метод — CRISPR-Cas9, техника, которая позволяет учёным с высокой точностью избирательно модифицировать отдельные блоки ДНК в геноме. «Комбинирование этих двух методов позволяет мне связать исследование вариабельности антигенов с исследованием архитектуры генома», — говорит Зигель.

Влияние пространственной организации

Интерес учёного к трёхмерной структуре генома обусловлен в основном одной причиной: «Пространственное расположение генома имеет решающее значение для регуляции генов, которые являются взаимоисключающими», — объясняет он. Это верно и для вариабельности антигенов. В то время как последовательность отдельных блоков ДНК определяет, какие белки производятся, структура нити ДНК решает, какие участки считываются и когда. Проще говоря, гены, активные одновременно, часто группируются вместе в определённой области внутри ядра. Другие области, которые не должны считываться, как правило, расположены на периферии ядра.