Эффективная выработка антител использует «качание» тРНК

Согласно центральной догме молекулярной биологии, ДНК транскрибируется в мРНК, которая затем транслируется в белки. Трансляция мРНК похожа на сборочную линию: кодоны (трехбуквенные последовательности в мРНК) распознаются транспортными РНК (тРНК), которые присоединяют соответствующую аминокислоту к растущей белковой цепи.

Выработка белков сильно варьируется. Особенно высокий уровень производства характерен для антител, которые должны быстро производиться в больших количествах для борьбы с инфекцией.

Софи Жигер, аспирант Гарвардской медицинской школы, исследовала, характерны ли для антител необычные паттерны использования кодонов, связанные с высоким уровнем производства у простых организмов. Её биоинформатический анализ выявил особенность последовательностей антител: они часто используют кодоны, для которых в геноме нет соответствующей «совпадающей» тРНК.

Эта проблема была решена открытием «качания» (wobble) тРНК — способности одной тРНК транслировать несколько кодонов. Способность тРНК распознавать кодоны зависит от их химических модификаций. Доктор Жигер обнаружила повышенный уровень одной конкретной модификации — инозина (I34), являющегося «супер-качателем», в плазматических клетках, производящих антитела.

Поскольку несколько разных кодонов могут кодировать одну и ту же аминокислоту, исследовательница с помощью генной инженерии заменила в клеточных линиях кодоны, зависимые от I34, на кодоны, которые его не требуют, но при этом кодируют ту же аминокислоту (белок оставался идентичным).

Оказалось, что антителопродуцирующие клетки были более эффективны в трансляции I34-зависимых кодонов по сравнению с другими клетками. В экспериментах на мышах с B-клеточными рецепторами (по сути, мембраносвязанными антителами), идентичными по белковой структуре, но разными по кодирующей последовательности, B-клетки, экспрессирующие больше I34-зависимых рецепторов, имели более высокие шансы на выживание.

«Самыми распространенными кодонами в тяжелых цепях человеческих антител снова и снова оказывались те, для которых в геноме нет соответствующего гена тРНК. Я работаю с B-клеточными рецепторами всю свою карьеру и никогда не рассматривал этот аспект», — отметил профессор Факундо Д. Батиста, научный руководитель доктора Жигер.

Практическое значение работы велико, поскольку производство антител для лабораторных и терапевтических целей — огромная индустрия, а антитела — ключевые медиаторы эффективности вакцин. Теперь при рациональном дизайне вакцин можно учитывать не только то, какие антитела нужно получить, но и то, как эти антитела закодированы.

Исследование опубликовано в журнале Science.