Как один патоген уклоняется от иммунной системы

Исследовательская группа LMU под руководством Николая Зигеля обнаружила механизм, позволяющий паразиту, вызывающему сонную болезнь у человека, ускользать от внимания иммунной системы. Это открытие может быть актуально и для других инфекционных заболеваний.

Адаптивная иммунная система идентифицирует инфекционные организмы, распознавая чужеродные белки на поверхностях патогенов. Однако патогенные организмы разработали стратегии, позволяющие им избегать обнаружения. Один из способов — увеличение структурной неоднородности антигенов, с которыми сталкивается иммунитет. Это достигается за счёт случайной активации разных членов семейств генов, кодирующих неидентичные версии белков на их поверхности. Эта стратегия позволяет инфекционному агенту «уклониться от радара» иммунной системы, повышая вероятность выживания и передачи новым хозяевам.

Экспериментальная модель: Трипаносомы

Команда работает с одноклеточным организмом Trypanosoma brucei, вызывающим сонную болезнь, которая угрожает миллионам людей в 36 странах Африки к югу от Сахары. Этот вид стал модельной системой для изучения вариабельности антигенов у патогенов.

Геном T. brucei включает более 2000 генов, кодирующих вариантные формы основного белка, экспрессируемого на его поверхности. В каждой отдельной клетке активируется только один из этих генов, что приводит к продукции единственного варианта поверхностного белка. «Патоген должен гарантировать, что в любой момент времени экспрессируется только один из этих генов — не несколько и уж точно не все», — объясняет Зигель. «Мы определили механизм, который это обеспечивает».

Примечательно, что T. brucei не обладает сложными массивами регуляторных геномных последовательностей, таких как энхансеры. «Обнаруженный нами механизм контроля, по-видимому, достигает необходимой избирательности за счёт дифференциальной регуляции созревания мРНК», — говорит Зигель. Это, в свою очередь, достигается путём химической модификации специфических мРНК, что предотвращает их быстрое разрушение.

Авторы нового исследования идентифицировали трёхмерную структуру в ядре T. brucei, которая служит отдельным компартментом. В нём молекулы мРНК, кодирующие единственный вариант поверхностного белка клетки, модифицируются. В результате они избегают быстрого разрушения и выживают достаточно долго, чтобы произвести необходимое количество белка. И наоборот, когда один из белков, способствующих сборке этого компартмента, был инактивирован, одновременно синтезировалось несколько различных поверхностных антигенов.

«Итак, теперь мы знаем, почему успешно экспрессируется только один поверхностный антиген», — говорит Зигель. Более того, эти новые результаты имеют значение, выходящее за рамки их важности для фундаментальных исследований. «Если бы мы могли контролировать процесс переключения поверхностных антигенов, возможно, удалось бы его ингибировать», — размышляет он. В среднесрочной перспективе он видит в этой возможности новый подход к уничтожению иммунной системой организма патогенов, зависящих от этой формы антигенной вариации.