Как модифицируется РНК: раскрыты ключевые этапы добавления химической метки к транспортной РНК

Новое исследование раскрыло химические этапы важного клеточного процесса модификации — добавления химической метки к некоторым РНК. Нарушение этого процесса у человека может приводить к неврологическим заболеваниям, диабету и раку. Исследовательская группа под руководством химиков из Пенсильванского университета визуализировала белок, который облегчает эту модификацию РНК у бактерий, что позволило реконструировать процесс. Статья с описанием процесса модификации опубликована 15 сентября в журнале Nature.

Транспортные РНК (тРНК) — это РНК, которые «считывают» генетический код и переводят его в последовательность аминокислот для построения белка. Добавление химической метки — метильной тиогруппы — к определённому участку некоторых тРНК улучшает их способность транслировать матричную РНК в белки. Когда этот процесс модификации, называемый метиантиоляцией, протекает неправильно, в образующиеся белки могут включаться ошибки, что у человека приводит к неврологическим заболеваниям, раку и повышенному риску развития диабета 2-го типа.

«Метиантиоляция повсеместно распространена у бактерий, растений и животных», — говорит Сквайр Букер, биохимик из Пенсильванского университета и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, руководивший работой. — «В этом исследовании мы определили структуру белка под названием MiaB, чтобы лучше понять его роль в облегчении этого важного процесса модификации у бактерий».

Белок MiaB из бактерии Bacteroides uniforms принадлежит к семейству ферментов радикальных SAM (S-аденозилметионин). Радикальные SAM-ферменты обычно используют один из своих железосерных кластеров для превращения молекулы SAM в «свободный радикал», который помогает продвигать реакцию. В отличие от большинства других радикальных SAM-ферментов, MiaB содержит два железосерных кластера: радикальный SAM-кластер и вспомогательный кластер, где происходит большая часть сложной химии.

Визуализация MiaB в действии с молекулами SAM и тРНК на нескольких этапах метиантиоляции позволила исследователям вывести химические стадии процесса модификации:

1. Молекула SAM жертвует свою метильную группу вспомогательному железосерному кластеру на MiaB.
2. Источником атома серы, присоединяемого к тРНК, является именно этот кластер.
3. Добавление электрона фрагментирует вторую молекулу SAM в свободный радикал.
4. Этот радикал забирает атом водорода с тРНК, который затем замещается метилтиогруппой на MiaB.

Ключевой вывод: метилтиогруппа на вспомогательном кластере MiaB индуцирует изменение геометрии в соответствующем участке тРНК, переводя его в более тетраэдрическую форму. Это оптимально позиционирует атом водорода для удаления радикалом и метилтиогруппу для последующего переноса.

Результатом этих этапов является тРНК с добавленной метилтиогруппой — успешная модификация.

В дальнейшем исследователи планируют выяснить, как восстанавливается вспомогательный кластер после каждого цикла реакции, чтобы процесс мог протекать многократно. Они также изучают аналогичные белки, которые играют схожую роль в процессе модификации у человека.