Правила стабильности белков возрастом в миллиард лет раскрыты; это может ускорить разработку лекарств и ферментов

Белки — это молекулярные рабочие лошадки жизни. Они построены из 20 типов аминокислот, поэтому даже небольшой белок длиной в 60 аминокислот теоретически может быть сконструирован 10⁷⁸ различными способами — примерно столько же, сколько атомов во всей Вселенной.

Как эволюция выбрала те комбинации аминокислот, которые приводят к сворачиванию, стабильности и функциональности белков? Исследование, опубликованное в журнале Science, сделало важный шаг к ответу на эти вопросы.

Десятилетиями биологи полагали, что изменение ядра белка (где аминокислоты упакованы плотно) подобно удалению несущей стены: одна ошибка — и вся структура рухнет. Любое изменение, казалось, могло вызвать непредсказуемые эффекты домино.

Это исследование опровергает данную идею. Учёные из Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне и Института Сэнгера в Хинкстоне (Великобритания) изучили человеческий белковый домен FYN-SH3, создав сотни тысяч вариантов и протестировав, какие из них сворачиваются и работают.

«Наши данные бросают вызов догме о том, что белки — это хрупкий карточный домик. Физические правила, управляющие их стабильностью, больше похожи на Lego, чем на Jenga, где изменение одного кирпичика, угрожающее обрушить всю структуру, — явление редкое и, что важно, предсказуемое», — объясняет первый автор исследования доктор Альберт Эскобедо.

Команда использовала огромный массив данных для обучения алгоритма машинного обучения, который может предсказывать, останется ли последовательность SH3 стабильной.

Домены SH3 диверсифицируются с начала многоклеточной жизни, примерно миллиард лет назад. Исследователи сравнили свою модель с 51 159 природными последовательностями SH3 из публичных баз данных, охватывающих всё древо жизни, включая бактерии, растения, насекомых и человека. Алгоритм правильно пометил почти все домены SH3 как стабильные, даже когда тестовая последовательность совпадала с человеческой версией менее чем на четверть.

«Эволюции не пришлось просеивать всю вселенную последовательностей. Вместо этого биохимические законы сворачивания создают обширный, снисходительный ландшафт для естественного отбора», — говорит доктор Эскобедо.

Последствия для белковой инженерии

Сейчас эта область полагается на скрининг тысяч вариантов белков с минимальными изменениями, что делает разработку новых ферментов, лекарств и вакцин медленной и дорогой.

Подтверждение того, что стабильность белка подчиняется более простым правилам, может сократить фазу проб и ошибок в дизайне белков. Это сэкономит время и усилия для разработки белков с медицинским или промышленным применением, таких как более экологичные катализаторы или более долговечные лекарства.

Например, терапевтические ферменты часто терпят неудачу, потому что их поверхность вызывает иммунную реакцию. Изменение поверхности этих белков трудоёмко. Теперь инженеры могут предлагать более смелые дизайны, включая десятки одновременных изменений, на компьютере, и приходить в лабораторию, уже зная, какие варианты с наибольшей вероятностью пройдут тесты на сворачивание и функцию.

«Способность предсказывать и моделировать эволюцию белка открывает двери для проектирования биологии с промышленной скоростью, бросая вызов консервативному темпу белковой инженерии», — объясняет профессор ICREA Бен Ленер, автор-корреспондент исследования.