Упрощенные модели белков позволяют симулировать неизвестные пути сворачивания
Цепочки аминокислот, составляющие белки, критически важны для всех форм жизни. Сложные пути их сворачивания и взаимодействия десятилетиями интригуют исследователей. То, как именно белок сворачивается, определяет его функцию — например, транспорт молекул, атаку на вторгающиеся клетки или репарацию ДНК.
Несмотря на значительный прогресс в этой области, о процессе фолдинга (сворачивания) известно ещё многое. Исследователи из Йеля разработали метод создания компьютерных моделей, которые просто, но точно представляют эти белки. Результаты опубликованы в Physical Review E.
Каждый белок имеет специфическую функцию, и его неправильное сворачивание может привести к болезням и серьёзным нарушениям. Лучшее понимание фолдинга может ускорить создание новых фармацевтических препаратов для лечения связанных с ним расстройств.
Однако современные вычислительные модели с атомарным разрешением не могут симулировать сворачивание большинства белков из-за чрезмерной сложности и длительности расчётов. Кроме того, в Protein Data Bank (PDB), публичной базе данных белковых структур, содержатся известные структуры лишь для 40% человеческих белков.
«Следовательно, в настоящее время мы не знаем истинных структур и путей сворачивания 60% белков», — заявил руководитель исследования, профессор машиностроения Кори О'Херн.
Исследователи поставили цель разработать вычислительную модель, максимально просто, но точно отражающую ключевые структурные свойства свёрнутых белков.
Модели могут иметь разное разрешение, объяснил О'Херн. Они могут описывать атомный масштаб, моделируя каждый атом белка. Либо быть «грубозернистыми» (coarse-grained), где группы атомов представлены одной единицей. Например, сферический объект может моделировать атомы остова определённой аминокислоты, а другой — атомы её боковой цепи.
«Мы изучили ряд моделей — от атомистических до очень грубозернистых — чтобы определить минимальное разрешение, способное точно уловить структурные свойства свёрнутых белков», — сказал он.
Учёные сравнили предсказания моделей с данными о плотности белкового ядра и других структурных особенностях тысяч белков, а затем создали грубозернистые модели с упрощёнными представлениями.
«Самая грубая модель имела по одной сферической “бусине” на аминокислоту, в то время как самая маленькая аминокислота содержит 10 атомов. Модель с самым высоким разрешением включала бы все атомы каждой аминокислоты. Однако для захвата ключевых структурных особенностей белков это не всегда необходимо», — отметил О'Херн.
Это позволило снизить вычислительную сложность и сделать возможным моделирование путей сворачивания белков, недоступное для всеатомных моделей.
«С помощью грубозернистой модели, количественно отражающей структуру белка, мы сможем смоделировать фолдинг 60% белков с неизвестной структурой», — заключил О'Херн.