Достижение вершины белковой динамики

Понимание невероятно быстрых атомных механизмов, работающих при переходе белка из одной формы в другую, долгие годы было труднодостижимой научной целью, но необходимой для выяснения полной панорамы функций белка. Как белки переходят между различными формами, не разворачиваясь в процессе? До сих пор этот вопрос был гипотетическим и изучался только с помощью вычислений.

В новаторском исследовании, опубликованном на этой неделе в Cell, учёные из Университета Брандейса впервые раскрыли — как вычислительно, так и экспериментально — молекулярный путь, по которому белок преодолевает энергетический барьер, «взбираясь на гору». Исследование показывает, как свёрнутые белки могут эффективно менять форму, избегая разворачивания, что является критически важным требованием для любого белка в клетке.

Используя вычисления и спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР), исследователи смогли экспериментально измерить, как быстро сигнальный белок nitrogen regulatory protein перескакивает из одной формы в другую, и пролить свет на атомарный путь.

«Если представить преодоление энергетического барьера как достижение вершины горы, то мы раскрыли молекулярный "пешеходный" маршрут, по которому белок следует из глубокой долины к области вокруг вершины, а затем обратно в другую, не такую глубокую долину», — сказала биофизик Дороте Керн, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI).

Исторически учёные предполагали, что белки должны разрываться или частично разворачиваться между различными активными формами. «Мне это никогда не казалось логичным, — сказала Керн, — потому что если вы разрушаете структуру белка, вам нужно строить её заново, а это слишком сложно, энергетически неэффективно и заняло бы слишком много времени».

Керн сообщила, что они обнаружили: сигнальный белок разворачивается в масштабе минут (один раз в пять минут), в то время как взаимопревращение между функционально активными состояниями происходит в микросекундном масштабе (10 000 раз в секунду).

Сначала вычислительно, а затем экспериментально Керн и её коллеги показали, что белок на самом деле никогда не разворачивается по пути, а проходит через переходные, или связующие, состояния, которые длятся менее наносекунды. Доказательство? В переходных состояниях водородные связи, которых нет в основных состояниях белка («долинах»), обеспечивают функцию, обходя риск разворачивания.

«Это статья, доказывающая принцип; она меняет парадигму белковой динамики, потому что эти переходные ненативные атомные взаимодействия раньше были действительно скрыты, — сказала Керн. — Эта работа подчёркивает необходимость разработки итеративного подхода между вычислениями и экспериментом».

Понимание динамики белков необходимо для улучшения белкового дизайна для всех видов применений, включая инженерию, материаловедение и фармацевтику. «Мы не понимаем, как заставить белки менять свою форму; недостающее звено — понимание того, как природа очень эффективно и специфично меняет форму белков, — сказала Керн. — Если бы мы лучше знали физику белков, это помогло бы нам создавать функциональные белки».

Источник: Brandeis University