Мутации, влияющие на стабильность белка, подчиняются простым математическим правилам

Исследователи из Центра геномной регуляции (CRG) и Института Сэнгера Уэлкома обнаружили, что влияние мутаций на стабильность белка следует удивительно простым правилам. Открытие имеет важные последствия для ускорения разработки новых методов лечения болезней или создания новых белков для промышленности.

Белки — это цепи из двадцати различных типов аминокислот. Единичная мутация заменяет одну аминокислоту на другую, меняя форму белка. Это может означать разницу между здоровьем и болезнью. Многие заболевания, включая рак и нейродегенеративные расстройства, вызваны более чем одной мутацией в белке.

Предсказать, как мутации изменяют форму белка, критически важно. Однако с таким количеством аминокислот существует астрономическое число возможных комбинаций мутаций. Экспериментально проверить каждую практически невозможно.

«Существует 17 миллиардов различных комбинаций для белка длиной 34 аминокислоты, если допустить только одно изменение в каждой позиции. Если на тестирование одной комбинации уходит одна секунда, нам понадобится 539 лет, чтобы перебрать их все. Это неосуществимый эксперимент», — говорит Айна Марти Аранда, соавтор исследования.

Для белка длиной в сто аминокислот возможных комбинаций больше, чем атомов во Вселенной. Большинство известных белков, особенно связанных с болезнями человека, намного длиннее.

Несмотря на это, исследование под руководством доктора Андре Фора из CRG и профессора Бена Ленера показало, что влияние мутаций на стабильность белка более предсказуемо, чем считалось.

Ранее предполагалось, что две мутации могут взаимодействовать друг с другом непредсказуемо, усиливая или подавляя эффекты друг друга. Исследование показало, что хотя мутации действительно взаимодействуют, это относительно редкое явление, и подавляющее большинство влияет на белок независимо друг от друга.

«Наше открытие переворачивает старое представление, показывая, что бесконечные возможности белковых мутаций сводятся к простым правилам. Нам не нужны суперкомпьютеры, чтобы предсказать поведение белка — достаточно хороших измерений и простой математики», — говорит доктор Ленер.

Исследователи создали тысячи вариантов белка с разными комбинациями мутаций и протестировали их стабильность. Результаты экспериментов близко соответствовали моделям, которые предполагают, что общий эффект нескольких мутаций можно рассчитать, просто сложив эффекты каждой отдельной мутации.

Значение открытия

• Понимание генетических болезней: Некоторые расстройства вызваны множеством мутаций в одном белке. Понимание, что большинство мутаций действуют независимо, может помочь клиницистам предсказывать, как различные комбинации влияют на стабильность и функцию белка, что ведёт к более точным прогнозам и персонализированному лечению.
• Разработка лекарств: Некоторые препараты корректируют неправильно свёрнутые белки, например, при болезни Альцгеймера. Теперь можно лучше предсказывать, какие мутации наиболее дестабилизирующие, и создавать молекулы, стабилизирующие эти области.
• Биотехнологии: Например, можно создавать новые ферменты с улучшенной активностью и стабильностью для разложения пластиков, комбинируя полезные мутации.

Ограничения исследования

• В работе не были учтены более сложные взаимодействия, включающие три и более мутаций. В некоторых белках такие взаимодействия высшего порядка могут значительно влиять на стабильность и не предсказываются простым сложением индивидуальных эффектов.
• Хотя открытие резко сокращает количество необходимых экспериментов, определённый уровень экспериментальной проверки всё ещё необходим, особенно для критических применений, таких как разработка лекарств, где могут быть непредвиденные эффекты.