Сплайсосома: как клетки избегают ошибок при производстве мРНК на атомном уровне

Сплайсосома — сложная молекулярная машина, которая обеспечивает правильную сборку зрелой мРНК из предшественников, скопированных с генетической информации ДНК. Сплайсинг необходим для производства белков, выполняющих жизненно важные функции. Сбои в работе сплайсосомы могут приводить к серьёзным заболеваниям.

Исследователям из Биохимического центра Гейдельбергского университета (BZH) впервые удалось получить высокодетальное изображение «заблокированной» дефектной сплайсосомы и реконструировать, как она распознаётся и устраняется в клетке. Работа опубликована в Nature Structural & Molecular Biology.

Гены высших организмов имеют мозаичную структуру. Чтобы клетки могли «считать» инструкции по сборке белков, они сначала копируются в предшественники мРНК. Сплайсосома преобразует их в зрелую, функциональную мРНК.

Этот крупный белково-РНК комплекс, расположенный в ядре клетки, вырезает некодирующие участки (интроны) из предшественников мРНК и соединяет кодирующие участки (экзоны) в непрерывную цепь.

Ошибки в этом процессе (сплайсинге) — одна из основных причин наследственных генетических нарушений и связаны с нейроразвивающими расстройствами и такими заболеваниями, как рак. Было известно, что у сплайсосомы есть механизмы контроля качества, но их детали оставались неясны.

Для экспериментов исследователи под руководством директора BZH проф. д-ра Ирмгард Зиннинг использовали модель организма — дрожжи Schizosaccharomyces pombe. С помощью молекулярных маркеров дефектные сплайсосомы были идентифицированы, очищены и структурно изучены с помощью крио-электронной микроскопии.

«В основном стабильная структура центра сплайсосомы позволила нам получить высокодетальную информацию. Это означает, что впервые сплайсосома, отбракованная в процессе клеточного контроля качества, может быть представлена на атомном уровне. Однако анализ компонентов, гибко связанных на периферии сплайсосомы, стал серьёзной задачей для нашей работы», — поясняет д-р Комал Сони из BZH.

На основе этой структурной информации учёные смогли понять, какие ошибки возникают во время сплайсинга, как сплайсосома распознаёт сбои и затем прерывает процесс, отбраковывая дефектный комплекс.

Используя детальные структуры, исследователи также смоделировали лежащие в основе молекулярные механизмы. Белки, участвующие в этом процессе клеточного контроля качества, консервативны у эукариот — от дрожжей до человека. Поэтому учёные предполагают, что механизмы распознавания и отбраковки дефектных сплайсосом остались в основном неизменными в ходе эволюции.