Прорыв в изучении клеточного «нанобота» проливает свет на причину агрессивных раков
Учёные раскрыли внутреннюю работу одного из самых важных и сложных «наноботов» в наших клетках, используя передовую микроскопию для визуализации молекул почти на атомном уровне.
Их новое исследование, опубликованное в Nature, выявило критический шаг, который включает сплайсосому — элемент клеточной машинерии, позволяющий клеткам строить сложные белки.
Подробно раскрыв механизм активации сплайсосомы, учёные полагают, что это открытие может проложить путь к созданию более эффективных противораковых препаратов, нацеленных на неё.
Передовая микроскопия
Международная команда учёных из Института исследования рака в Лондоне и Института мультидисциплинарных наук им. Макса Планка в Германии использовала передовые биохимические методы и крио-электронную микроскопию (cryo-EM), чтобы детально изучить сплайсосому и ответить на давние вопросы о её работе.
Сплайсосома действует как нанобот, обрабатывая РНК — генетические инструкции, скопированные с ДНК, — в ключевом шаге, позволяющем строить сложные белки.
Приводимая в действие молекулярными моторами, называемыми хеликазами, сплайсосома разрезает и изменяет код РНК, чтобы увеличить сложность генетических инструкций. Это позволяет создавать множество различных белков из ограниченного числа генов. Этот процесс называется сплайсингом.
Сплайсинг объясняет, почему у людей, имеющих всего около 20 000 генов, могут производиться сотни тысяч различных белков. Это также может быть ключевой причиной, почему люди так сильно отличаются от плодовых мушек, несмотря на сходное количество генов.
Признак рака
Мутации в сплайсосоме являются признаком рака — они способствуют выработке аномальных белков, которые подпитывают рост опухоли, или деактивируют белки, защищающие от рака.
Учёные изучали сплайсосому с помощью cryo-EM — передовой микроскопической техники, которая включает быстрое замораживание сплайсосом и их бомбардировку электронами для получения 3D-реконструкции их молекулярной структуры почти с атомным разрешением.
Они также использовали передовые методы биохимического инжиниринга, чтобы зафиксировать сплайсосому в процессе активации — достижение, ранее никогда не реализованное. Это позволило им разобрать точные молекулярные механизмы, происходящие внутри сплайсосомы, подобно тому, как инженер разбирает двигатель, но в субмикроскопическом масштабе.
Особый интерес представляла ключевая субъединица сплайсосомы под названием SF3B1, которая необходима для её активации. SF3B1 — наиболее часто мутирующий ген сплайсосомы при раке, в частности при лейкемии, увеальной меланоме, а также раке поджелудочной железы и простаты.
Исследователи обнаружили, что два молекулярных мотора изменяют структуру SF3B1, и этим запускают сплайсинг.
Во-первых, они показали, что молекулярный мотор PRP2 взаимодействует с SF3B1 и работает совершенно новым способом, отличным от ранее предполагавшегося для сплайсинг-хеликаз. Вместо того чтобы оставаться снаружи сплайсосомы, PRP2 «идёт» вдоль обрабатываемой нити РНК прямо к ядру сплайсосомы, перестраивая её структуру по пути и помогая перевести сплайсосому в активное состояние. Учёные полагают, что другие хеликазы также могут работать этим новым и неожиданным способом.
Во-вторых, они обнаружили, что другой мотор, названный Aquarius, также действует на SF3B1 и необходим для активации сплайсосомы.
Эти результаты представляют собой фундаментальный прорыв в понимании сплайсосомы и того, как она активируется хеликазами.
Профессор Влад Пенья, профессор структурной биологии и экспрессии генов в Институте исследования рака в Лондоне, руководивший исследовательской группой, сказал: «Сплайсосома — это сложный нанобот, который использует молекулярные моторы для обработки генетической информации. Эта информация передаётся дальше и формирует инструкции для построения белков.
Мы использовали новую инженерную технику, чтобы показать, что для запуска сплайсосомы необходимы два различных мотора, PRP2 и Aquarius. Это прорывное открытие в нашем понимании того, как работают сплайсосома и её молекулярные моторы.
Сплайсинг часто нарушается при раке, и мы надеемся, что наша работа вдохновит на новые исследования, которые внесут вклад в разработку новых противораковых препаратов, способных нацеливаться на процесс сплайсинга».
Открытие может проложить путь к лучшим противораковым препаратам
Профессор Кристиан Хелин, исполнительный директор Института исследования рака в Лондоне, сказал: «Эти захватывающие результаты представляют собой фундаментальный прорыв в понимании одного из самых важных и сложных элементов молекулярной машинерии в наших клетках. Сплайсосома не только позволяет существовать сложной жизни, но, когда что-то идёт не так, она может создавать белки, которые помогают подпитывать или поддерживать рак.
Осветив пошаговый процесс активации сплайсосомы, это исследование может проложить путь к созданию более эффективных противораковых препаратов для контроля её работы внутри раковых клеток».