Нарушение точности сплайсинга приводит к гибели клеток

Международная исследовательская группа обнаружила новый механизм, критически важный для производства клеточных белков. При его нарушении клеточные "чертежи" для синтеза белков (транскрипты) неточно редактируются в процессе, называемом сплайсингом.

Исследование под руководством Университета Гёте во Франкфурте объясняет, как специфические мутации могут приводить к заболеванию сетчатки — пигментному ретиниту. Эти открытия также могут открыть путь к новым диагностическим тестам и методам лечения ряда других заболеваний, включая некоторые виды рака, болезни Паркинсона и Альцгеймера.

Работа опубликована в журнале Science.

Как работает сплайсинг

Гены содержат инструкции по сборке белков. Однако из примерно 20 000 генов в человеческом геноме клетки могут производить несколько сотен тысяч различных белков. Это разнообразие обеспечивается сплайсингом.

Когда клетке нужен белок, она создает копию инструкций (транскрипт) в ядре. Сплайсосомный комплекс вырезает из этого транскрипта определенные сегменты. В зависимости от того, какие части удалены, получаются разные "чертежи" для разных белков.

Новый механизм нарушения точности

Исследователи выяснили, что три субъединицы сплайсосома (U4, U5 и U6) стабилизируются в комплекс белком USP39. Мутации в этих субъединицах или отсутствие USP39 нарушают стабильность комплекса, что снижает точность сплайсосома.

В норме комплекс U4/U6.U5 обеспечивает немедленное и правильное воссоединение свободных концов после разрезания транскрипта. Без USP39 или при мутациях это воссоединение замедляется.

"Это увеличивает вероятность неправильных соединений, как мы смогли показать в компьютерном моделировании", — объясняет первый автор исследования д-р Кристиан Прието-Гарсия.

Последствия для клетки

В результате образуются неправильно отредактированные транскрипты, на основе которых клетка производит нефункциональные белки. Эти белки накапливаются и могут формировать агрегаты внутри клетки.

Клеточная система утилизации отходов активируется, но со временем перегружается белковыми агрегатами. Это приводит к гибели клеток сетчатки у рыбок данио, что, вероятно, объясняет гибель клеток у пациентов с пигментным ретинитом.

Терапевтический потенциал

"Мы подозреваем, что дефектные варианты сплайсинга могут играть роль и в развитии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или Паркинсона", — отмечает проф. Иван Джикич.

С другой стороны, этот механизм может стать мишенью для новых терапевтических подходов против некоторых видов рака. Высокоагрессивные опухоли, которые быстро делятся, производят большое количество USP39 и родственных факторов сплайсинга, так как им требуется высокоточный сплайсинг для постоянного производства белков.

"Блокирование USP39 в этих раковых клетках могло бы избирательно убивать их", — объясняет Джикич. "Здоровые клетки с их гораздо более низкой активностью деления были бы пощажены. Это подход, который мы сейчас исследуем".