Контроль качества в клетке: предотвращение дефектных чертежей белков

Два молекулярных фактора контроля играют решающую роль в сплайсинге — вырезании и сборке зрелой матричной РНК (мРНК), что является обязательным условием для синтеза белка в клетке. Плохо охарактеризованные факторы критически важны для обеспечения корректной работы молекулярной машины, ответственной за сплайсинг.

Исследовательская группа под руководством профессора Эда Хёрта из Биохимического центра Гейдельбергского университета в сотрудничестве со структурными биологами из Университета Фудань в Шанхае (Китай) и группой из Института мультидисциплинарных наук Макса Планка в Гёттингене расшифровала, как работают два клеточных инспектора качества. Их исследование опубликовано в журнале Cell Research.

Инструкции для синтеза белков содержатся в ДНК. Чтобы точный чертёж каждого белка достиг места производства в клетке, информация из генома копируется в матричную РНК (мРНК).

Сначала образуется предшественник мРНК (пре-мРНК), который содержит как кодирующие белок участки (экзоны), так и некодирующие сегменты (интроны). Интроны необходимо вырезать из пре-мРНК в ядре клетки, а экзоны — повторно соединить. Этот процесс называется сплайсингом. В итоге сплайсированная мРНК состоит только из кодирующих белок экзонов.

Сплайсинг катализируется крупной молекулярной машиной — сплайсосомой. Она состоит из множества белковых и РНК-компонентов и для каждого акта сплайсинга заново собирается на стыках, где экзон соединяется с интроном, а интрон — со следующим экзоном. Крайне важно, чтобы сплайсосома точно распознавала переходы экзон–интрон–экзон.

В исследованиях со сплайсосомами нитчатого гриба Chaetomium thermophilum учёные показали, что два белка, GPATCH1 и DHX35, являются ключевыми для точности процесса сплайсинга. Это удалось, когда они смогли выделить сплайсосомные комплексы гриба, находившиеся в процессе контроля качества и отвергавшие дефектную пре-мРНК.

Когда возникают проблемы перед первым разрезом, эти два белка спешат к сплайсосоме в качестве контролёров качества. Если пре-мРНК дефектна, GPATCH1 распознаёт, что сплайсосоме следует прекратить работу. В качестве второго фактора DHX35 удаляет неподходящую пре-мРНК и устраняет её. После этого сама сплайсосома разбирается на отдельные части, становясь доступной для нового цикла сплайсинга.

Как клеточные контролёры качества, эти два молекулярных фактора предотвращают потенциальное производство дефектного белка из неправильно сплайсированной мРНК.

Полученные данные также имеют клиническое значение, поскольку дефектный сплайсинг связан с различными заболеваниями, включая рак, а также генетические и нейродегенеративные болезни.