Первая схема сплайсосомы человека: десятилетнее исследование раскрывает устройство самой сложной молекулярной машины в клетке

Исследователи из Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне создали первую схему (blueprint) человеческой сплайсосомы — самой сложной и замысловатой молекулярной машины внутри каждой клетки. Научный прорыв, на который ушло более десяти лет, опубликован в журнале Science.

Сплайсосома редактирует генетические сообщения, транскрибированные с ДНК, позволяя клеткам создавать разные версии белка из одного гена. Подавляющее большинство человеческих генов — более девяти из десяти — редактируются сплайсосомой. Ошибки в этом процессе связаны с широким спектром заболеваний, включая большинство типов рака, нейродегенеративные состояния и генетические расстройства.

До сих пор сплайсосома оставалась малоизученной территорией в биологии человека из-за огромного числа компонентов и сложности её функции.

Созданная схема показывает, что отдельные компоненты сплайсосомы гораздо более специализированы, чем считалось ранее. Многие из этих компонентов ранее не рассматривались для разработки лекарств, так как их специализированные функции были неизвестны. Это открытие может привести к созданию новых, более эффективных методов лечения с меньшими побочными эффектами.

Самая сложная молекулярная машина в биологии человека

Каждая клетка человеческого тела полагается на точные инструкции ДНК. Эти инструкции транскрибируются в РНК, которая затем проходит критический процесс редактирования — сплайсинг. Во время сплайсинга некодирующие сегменты РНК удаляются, а оставшиеся кодирующие последовательности сшиваются, образуя шаблон для производства белка.

Хотя у человека около 20 000 белковых генов, сплайсинг позволяет производить как минимум в пять раз больше белков, а по некоторым оценкам — более 100 000 уникальных белков.

Сплайсосома — это комплекс из 150 различных белков и пяти малых молекул РНК, который управляет процессом редактирования.

Команда CRG изменяла экспрессию 305 генов, связанных со сплайсосомой, в раковых клетках человека по одному, наблюдая эффекты на сплайсинг по всему геному.

Их работа показала, что разные компоненты сплайсосомы имеют уникальные регуляторные функции. Ключевое открытие: белки в ядре сплайсосомы — не просто пассивные вспомогательные элементы, а выполняют высокоспециализированные задачи, определяя, как обрабатываются генетические сообщения и, в конечном итоге, влияя на разнообразие человеческих белков.

Например, один компонент выбирает, какой сегмент РНК удалить. Другой обеспечивает разрезы в нужном месте последовательности РНК, а третий ведёт себя как шаперон или охранник, не давая другим компонентам действовать преждевременно и испортить шаблон до его завершения.

«Ахиллесова пята» рака

Одно из самых значимых открытий исследования — высокая взаимосвязанность сплайсосомы: нарушение одного компонента может иметь широкие волновые эффекты по всей сети.

Например, исследование манипулировало компонентом сплайсосомы SF3B1, который, как известно, мутирует при многих видах рака, включая меланому, лейкоз и рак молочной железы. Он также является мишенью для противораковых препаратов, хотя точные механизмы действия до сих пор были неясны.

Исследование показало, что изменение экспрессии SF3B1 в раковых клетках запускает каскад событий, который затронул треть всей сети сплайсинга клетки, вызывая цепную реакцию сбоев, которые подавляют способность клетки поддерживать рост.

Это открытие многообещающе, потому что традиционные терапии (например, нацеленные на мутации ДНК) часто приводят к развитию устойчивости раковых клеток. Один из способов адаптации рака — перестройка его сплайсингового аппарата. Воздействие на сплайсинг может подтолкнуть больные клетки за критическую точку, компенсировать которую невозможно, что приведёт к их самоуничтожению.

«Раковые клетки имеют так много изменений в сплайсосоме, что уже находятся на пределе биологически возможного. Их зависимость от высоковзаимосвязанной сети сплайсинга — потенциальная ахиллесова пята, которую мы можем использовать для разработки новых методов лечения, и наша схема предлагает способ обнаружения этих уязвимостей», — говорит доктор Хуан Валькарсель.

Вывод методов лечения, нацеленных на сплайсинг, в мейнстрим

Помимо рака, существует множество других заболеваний, вызванных дефектными молекулами РНК, произведёнными из-за ошибок сплайсинга. Детальная карта сплайсосомы, которую авторы исследования сделали общедоступной, теперь позволяет исследователям точно определить, где происходят ошибки сплайсинга в клетках пациента.

«Препараты, исправляющие ошибки сплайсинга, произвели революцию в лечении редких заболеваний, таких как спинальная мышечная атрофия. Эта схема может распространить этот успех на другие болезни и вывести эти методы лечения в мейнстрим», — добавляет доктор Валькарсель.

«Текущие методы лечения, нацеленные на сплайсинг, сосредоточены на редких заболеваниях, но это лишь верхушка айсберга. Мы вступаем в эпоху, когда можем воздействовать на болезни на транскрипционном уровне, создавая препараты, модифицирующие болезнь, а не просто борющиеся с симптомами. Разработанная нами схема прокладывает путь для совершенно новых терапевтических подходов. Это лишь вопрос времени», — заключает доктор Малгожата Рогальска.