Учёные раскрыли работу сложного механизма сплайсосомы
С помощью сложного атомарного компьютерного моделирования исследователи из SISSA и Национального исследовательского центра (CNR-IOM) пролили свет на функцию сплайсосомы — молекулярной машины внутри ядерных сплайсинг-спецкл клеточного ядра. Сплайсосома состоит из пяти нитей РНК и сотен белков. Учёные обнаружили, что у дрожжей белок Spp42 (соответствующий человеческому Prp8) координирует движение компонентов, выполняющих тонкий процесс «разрезания и сшивания». Благодаря этой активности генетическая информация может быть правильно преобразована в продукты, такие как белки. Дефекты этого процесса лежат в основе более 200 заболеваний человека, включая несколько типов рака. Понимание работы компонентов сплайсосомы может иметь фундаментальное значение для разработки новых лекарств и терапий. Исследование только что опубликовано в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Как работает сплайсинг
Чтобы произвести белок, ген сначала должен быть скопирован специальным аппаратом. Копия, называемая матричной РНК или mRNA, отвечает за перенос информации, содержащейся в ДНК, к другим клеточным аппаратам, где она превращается в белки. «Матричная РНК находится в незрелой форме и должна пройти серьёзную перестройку, — объясняет Лоренцо Казалино из SISSA, первый автор исследования. — В этой незрелой форме есть кодирующие белок области (экзоны) и другие некодирующие области (интроны). Чтобы получить молекулу, способную полезно, точно и эффективно переносить информацию, интроны должны быть удалены сплайсосомой для превращения её в зрелую mRNA». Это чрезвычайно точный процесс «разрезания и сшивания», объясняет исследователь, поскольку любая крошечная ошибка может исказить информацию с серьёзными последствиями для активности клетки и здоровья всего организма. Такие дефекты сплайсинга связаны с многочисленными заболеваниями, включая несколько типов лейкемии.
Роль ключевого белка и метод исследования
«С помощью очень длинного и действительно сложного компьютерного моделирования, работая на модели, полученной из дрожжей, мы смогли пролить свет на ядро сплайсосомы. Мы смоделировали и проанализировали движения определённого и решающего набора белково-РНКовых комплексов, установив, в частности, что белок под названием Spp42 (Prp8 у человека) играет ключевую роль. Его действие, по сути, вызывает движение и, следовательно, регулирует функцию всех других компонентов сплайсосомы. Это огромная машина, состоящая из более чем 100 белков и пяти нитей РНК», — говорит Алессандра Магистрато из CNR-IOM, руководитель исследования. «Это первый раз, когда атомарное моделирование было выполнено на этой системе, предоставив важную информацию, которая помогает заполнить пробелы современных методов структурных исследований, таких как, в данном случае, криоэлектронная микроскопия».
Значение для медицины и будущие шаги
«Учитывая решающую роль, которую играет эта система, и её вовлечённость в различные заболевания, существует большой интерес к пониманию её структуры и действия, — сообщают авторы. — Мы изучали этот комплекс у дрожжей, для которых у нас была исходная структурная информация. Наш шаг — первый, потребовавший годы работы для понимания основных элементов, которые также могут быть полезны для осмысления функции человеческой сплайсосомы».
Глубокое понимание дефектных частей механизма в случае заболевания может позволить исследователям разработать лекарства, способные регулировать функцию сплайсосомы в качестве эффективной терапии. Учёные заключают: «Мы движемся в этом направлении. Многое ещё предстоит сделать, но путь увлекателен и многообещающ».