Учёные открыли новый вид гибели клеток, связанный с медью

Медь — важнейший элемент для жизни, от бактерий и грибов до растений и животных. В организме человека она связывается с ферментами, помогая свёртыванию крови, созреванию гормонов и выработке энергии в клетках. Однако избыток меди убивает клетки, и теперь учёные выяснили, как именно.

Исследователи из Broad Institute MIT и Гарварда обнаружили новую форму гибели клеток, вызванную медью. Команда под руководством научного сотрудника Питера Цветкова и директора института Тодда Голуба установила, что медь связывается со специализированными белками, заставляя их образовывать вредные агрегаты, а также нарушает функцию других важных белков. Клетки впадают в состояние токсического стресса и в конечном итоге погибают.

Исследование не только раскрыло ключевые компоненты этого процесса, но и выявило, какие клетки особенно уязвимы к гибели, вызванной медью. Эти результаты могут помочь лучше понять заболевания, связанные с нарушением регуляции меди, и даже способствовать разработке новых методов лечения рака. Работа опубликована в журнале Science.

"Медь — палка о двух концах: слишком мало — и клетки не могут выжить. Но слишком много — и клетки умирают. Было загадкой, как избыток меди вредит, но теперь мы это наконец выяснили", — сказал Голуб.

Переносчики меди

Исследование Цветкова и Голуба началось в 2019 году, когда они обнаружили две небольшие молекулы, которые переносят медь через клеточные мембраны. Оказалось, что эти переносчики убивают определённые устойчивые к лекарствам раковые клетки. Одна из молекул, elesclomol, даже достигла клинических испытаний в качестве потенциального противоракового препарата, но не показала эффективности у пациентов, так как механизм её действия тогда был неизвестен. Однако эксперименты показали, что молекулы, связанные с медью, убивают клетки, и эта гибель отличается от других известных форм.

Исследователи начали систематически проверять гипотезу о том, что токсичность переносчиков меди обусловлена самой медью. Они показали, что многие разные медь-связывающие молекулы (ионофоры) вызывают гибель клеток схожим образом, и этот процесс полностью зависит от доступности меди. Более того, эта форма гибели, которую они назвали купроптозом, отличается от других изученных форм. Когда учёные блокировали известные пути гибели клеток (апоптоз и ферроптоз), клетки, обработанные медными ионофорами, всё равно погибали.

Затем команда выяснила механизм. Оказалось, что клетки, полагающиеся на митохондрии для выработки энергии, были почти в 1000 раз чувствительнее к медным ионофорам, чем клетки, использующие переработку глюкозы. С помощью нескольких скринингов с CRISPR-нокаутом команда определила ключевые гены, способствующие гибели, вызванной медью.

К ним относится ген FDX1, кодирующий белок-мишень elesclomol, а также шесть генов, участвующих в липоилировании белков — химической модификации небольшого числа белков в митохондриях, важной для метаболизма. Исследователи обнаружили, что медь, доставленная ионофорами в митохондрии, связывается непосредственно с этими липоилированными белками, заставляя их образовывать длинные цепи и агрегаты, что приводит к гибели клетки. Также они выяснили, что медь нарушает работу железо-серных кластеров, входящих в состав нескольких ключевых метаболических ферментов. Это подавляет активность ферментов, ввергая клетки в токсическое состояние стресса, которое в итоге их убивает.

Скрытые признаки

Часть этого нового механизма гибели клеток известна у бактерий и дрожжей, поэтому учёные полагают, что их работа может пролить свет на различные биологические процессы: от микроорганизмов, производящих медные ионофоры с антимикробными свойствами, до людей с генетическими нарушениями регуляции меди, такими как болезнь Вильсона.

Хотя один из медных ионофоров, elesclomol, провалил клинические испытания как противораковое средство, последующий анализ показал, что молекула помогала пациентам, чьи опухоли зависят от выработки энергии митохондриями. Теперь, когда команда нашла маркеры гибели клеток, вызванной медью, они предполагают, что elesclomol потенциально можно использовать для лечения ряда раков, особенно уязвимых к этому процессу, например, экспрессирующих FDX1.

"Мы раскрыли новый механизм и нашли некоторые элементы, которые, как мы думаем, важны для этого процесса. Но это открывает так много других важных вопросов, которые, я надеюсь, будут изучены. Предстоит ещё много работы", — сказал Цветков.