Здоровье мышц зависит от синтеза липидов, показало исследование
Мышечная дегенерация, наиболее частая причина слабости при наследственных заболеваниях и старении, может быть вызвана дефицитом ключевого фермента в пути биосинтеза липидов. Исследователи из Института молекулярной биотехнологии (IMBA) Австрийской академии наук охарактеризовали, как фермент PCYT2 влияет на здоровье мышц при заболеваниях и старении на моделях лабораторных мышей. Результаты опубликованы в Nature Metabolism.
Исследовательская группа под руководством Домагоя Цикеша из IMBA и Йозефа Пеннингера из IMBA и Университета Британской Колумбии (UBC) раскрыла центральную роль фермента PCYT2 в здоровье мышц.
PCYT2 известен как лимитирующий фермент в основном пути синтеза этаноламин-производных фосфолипидов — фосфатидилэтаноламинов (PE). На основе данных пациентов и с использованием моделей лабораторных мышей и рыбок данио они показали, что мутации, влияющие на PCYT2, или снижение его активности, являются консервативными признаками мышечной дегенерации у позвоночных. В частности, они продемонстрировали, что дефицит PCYT2 в мышцах влияет на функцию митохондрий и физико-химические свойства мембраны мышечного волокна.
Жёсткость мембраны, старение и консервация у позвоночных
Исходя из сообщений, что молекулы на основе PE повышают жёсткость мембран липосом, Домагой Цикеш, соавтор исследования, выдвинул гипотезу, что этот вид липидов может играть важную роль в тканях, подверженных постоянному напряжению сдвига, таких как мышечная ткань.
Исследователи продемонстрировали, что уровни функционального PCYT2 связаны со здоровьем мышц человека и влияют на мышечные ткани мышей и рыбок данио. Модели мышей, в частности, показали выраженные и тяжёлые фенотипы задержки роста мышц и быстрого ухудшения при истощении PCYT2. Этот фенотип быстрого ухудшения напоминал ускоренное старение.
PE также в изобилии присутствуют в митохондриальных мембранах. Исследователи обнаружили, что истощение PCYT2 действительно изменяло функцию митохондрий и энергетику мышц. Однако митохондриальный терапевтический подход не был достаточным для спасения фенотипа у мышей.
Команда показала, что дополнительную роль играет организация липидного бислоя клеточной мембраны. «Это представляет собой новый патофизиологический механизм, который также может присутствовать при других липид-ассоциированных расстройствах», — говорит Цикеш.
Кроме того, команда продемонстрировала, что активность PCYT2 снижается во время старения у людей и мышей. Используя целевую технику доставки активного PCYT2, учёные смогли восстановить мышечную слабость у мышей с истощением PCYT2 и улучшить мышечную силу у старых мышей.
Технические достижения для понимания биологии и патофизиологии
Адаптировав технику, разработанную Каримом Эльсаядом в VBCF для измерения жёсткости тканей с использованием рассеяния Бриллюэна (Brillouin Light Scattering, BLS), исследователи смогли изучить физические свойства биологических мембран.
С помощью этой техники команда продемонстрировала значительное снижение поверхностной жёсткости мембраны при истощении PCYT2 в мышцах мышей. «Наша текущая работа позволяет заглянуть в липидный бислой клеточных мембран и изучить локальные свойства структурных липидов», — говорит Цикеш.
Этот подход позволяет учёным исследовать, насколько хорошо липиды в бислое подобраны, и наблюдать ли они щели, гидрофильные компоненты и утечки через мембрану.
Биология липидов — важная, но малоизученная
«Текущие знания о биологии липидов в значительной степени упрощены. Это обширная и неисследованная молекулярная вселенная, где функция большинства видов в здоровье и болезни неизвестна», — говорит Цикеш.
«Наша текущая работа демонстрирует фундаментальную, специфическую и консервативную роль PCYT2-опосредованного синтеза липидов в здоровье мышц позвоночных и позволяет нам исследовать новые терапевтические возможности для улучшения здоровья мышц при редких заболеваниях и старении», — заключает Пеннингер.