Органоидная платформа для изучения противовирусного иммунитета у летучих мышей

Летучие мыши — природные резервуары высокопатогенных вирусов, таких как коронавирусы MERS и SARS, а также вирусы Марбург и Нипах. В отличие от людей, у которых эти инфекции вызывают тяжелые и часто смертельные заболевания, у летучих мышей заражение обычно не приводит к явным признакам болезни.

Международная исследовательская группа под руководством доктора Макса Келлнера и профессора Йозефа Пеннингера, научного директора Центра исследования инфекций им. Гельмгольца (HZI), разработала инновационную органоидную платформу для детального изучения клеточных механизмов противовирусной защиты слизистых оболочек летучих мышей. Результаты опубликованы в Nature Immunology и могут открыть путь к разработке новых методов лечения вирусных заболеваний.

Для исследования врожденного иммунитета против вирусов на слизистых поверхностях команда создала органоиды из респираторной и кишечной ткани египетских летучих собак (Rousettus aegyptiacus) — природного хозяина высокопатогенного вируса Марбург и других опасных для человека вирусов.

«Из-за уникального образа жизни и низкой репродуктивной скорости летучих мышей сложно изучать. Поэтому мы создали органоиды из их слизистой ткани: эти модели эпителиальных клеток хорошо размножаются в культуре и имитируют начальную стадию вирусной экспозиции. Слизистые поверхности служат точкой входа для многих вирусов и координируют противовирусный ответ», — объясняет Келлнер.

В сотрудничестве с командой профессора Али Миразими из Каролинского института в Стокгольме исследователи успешно заразили как органоиды летучих мышей, так и человеческие респираторные органоиды вирусом Марбург в лаборатории биобезопасности 4-го уровня (S4). По сравнению с человеческими моделями, органоиды летучих мышей демонстрировали значительно более высокую базовую противовирусную активность еще до заражения.

«Наши эксперименты показали, что эпителиальные клетки египетских летучих собак, в сравнении с человеческими, обладают значительно более сильной базовой противовирусной защитой и усиленной способностью индуцировать врожденный иммунный ответ на вирусные инфекции, в первую очередь через систему интерферонов», — поясняет Келлнер.

Интерфероны, особенно интерфероны III типа, играют ключевую роль в противовирусном иммунитете слизистых у этих летучих мышей: после заражения различными зоонозными вирусами органоиды демонстрировали исключительно сильную выработку этих интерферонов.

Дополнительные эксперименты со стимуляцией интерферонов III типа и генетические модификации, включая направленный нокаут системы интерферонов с помощью CRISPR/Cas9, подтвердили их мощную противовирусную активность.

Кроме того, исследователи обнаружили самоусиливающийся механизм регуляции экспрессии интерферонов III типа, обеспечивающий длительную защиту от вирусов.

«Результаты исследования позволяют предположить, что летучие мыши могут эффективно предотвращать неконтролируемую репликацию вирусов за счет комбинации различных процессов врожденного иммунитета, тем самым избегая болезней», — говорит Йозеф Пеннингер.

«Для разработки противовирусных терапий и борьбы с будущими пандемиями крайне важно понимать механизмы устойчивости этих животных к высокопатогенным вирусам и эволюционную адаптацию их иммунной системы».

Помимо новых данных о противовирусных механизмах, органоиды летучих мышей станут инновационной платформой для более точных исследований их сложной биологии на генетическом и молекулярном уровнях.

Команда планирует дальнейшее развитие органоидных моделей в сторону увеличения сложности и их распространение в научном сообществе. «Нам особенно важно в духе демократизации сделать наши открытия и новую платформу доступными для всех исследователей», — отмечает Пеннингер.