Грибы в кишечнике тренируют иммунитет против инфекций

Обычные грибы, часто присутствующие в кишечнике, «обучают» иммунную систему правильно реагировать на своих более опасных родственников. Сбой в этом процессе может сделать человека уязвимым к смертельным грибковым инфекциям.

Исследование, опубликованное 5 февраля в журнале Cell, раскрывает новый аспект сложных отношений между человеком и его микробиотой и указывает путь к новым методам борьбы с растущей волной лекарственно-устойчивых патогенов.

Исследование началось с работы над воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), при которых у пациентов часто наблюдается повышенное количество грибов в кишечнике. Эти пациенты вырабатывают сильный антительный ответ против маннана — молекулы, общей для многих видов грибов. Однако доктор Илиян Илиев заметил, что у здоровых людей из контрольной группы также был определенный уровень противогрибковых антител. «Не было никаких фактических свидетельств грибковых инфекций у здоровых людей, которых мы обследовали, поэтому мы начали задумываться о возможной функции этих антител», — сказал доктор Илиев, старший автор исследования.

Команда разработала платформу, позволяющую определить, на какие именно кишечные грибы нацелены антитела в крови отдельных пациентов. Они обнаружили сильный иммунный ответ против дрожжей Candida albicans. Эксперименты на мышах показали, что колонизация кишечника животных Candida albicans вызывала выработку антител против этого гриба в кровотоке, даже без развития грибковой инфекции в крови. Иммунные клетки, по-видимому, транспортировали грибковые антигены в селезенку, стимулируя выработку циркулирующих антител.

У пациентов с подавленным иммунитетом (реципиентов трансплантатов, онкобольных) грибы из кишечника могут проникать в кровоток и вызывать опасные для жизни инфекции. Ученые смоделировали этот процесс, вводя мышам иммунодепрессанты. Когда Candida колонизировала кишечник таких мышей, грибок попадал в кровь, вызывая смертельную инфекцию. Лечение мышей очищенными противогрибковыми антителами от донорских животных защищало иммуносупрессированных мышей от этих инфекций. Эта же стратегия сработала против инфекций, вызванных как Candida albicans, так и новым патогенным дрожжевым грибком Candida auris.

В сотрудничестве с исследователями из INSERM (Париж) команда также изучила сыворотку пациентов с мутациями в гене CARD9. Эта мутация затрагивает критически важный адаптерный белок иммунной системы, делая носителей восприимчивыми к тяжелым грибковым инфекциям. Сыворотка этих пациентов не содержала противогрибковых антител, которые в норме присутствуют у людей без этой мутации. Эксперименты на мышах подтвердили важную и специфичную роль CARD9 в запуске производства противогрибковых антител.

Результаты показывают, что обычные кишечные грибы, такие как Candida albicans, могут действовать как своего рода «кишечная вакцина» против грибковой инфекции у здоровых людей, индуцируя выработку антител в крови, которые могут нацеливаться на множество видов потенциально патогенных грибов. Когда эти грибы попадают в кровоток, антитела связывают их и маркируют для уничтожения иммунными клетками. У пациентов с подавленным иммунитетом уровень противогрибковых антител может снижаться, делая их уязвимыми.

Новые методы терапии, включающие либо стимуляцию выработки противогрибковых антител, либо прямое введение очищенных антител в кровоток пациентов, потенциально могут помочь в борьбе с этими все более распространенными инфекциями.

«Многие грибковые инфекции у пациентов с иммуносупрессией и пожилых людей происходят из-за транслокации патогенных видов Candida из желудочно-кишечного тракта, а показатели выживаемости при системном распространении тревожно низки», — отметил доктор Илиев.