Самое полное на сегодняшний день представление генома человека задает новый стандарт для прецизионной медицины

Международная группа ученых расшифровала некоторые из самых упрямых и упускаемых из виду регионов человеческого генома, используя полные последовательности 65 индивидов различного происхождения.

Исследование, опубликованное в Nature и совместно возглавляемое The Jackson Laboratory (JAX), показывает, как скрытые вариации ДНК влияют на всё — от пищеварения и иммунного ответа до мышечного контроля — и могут объяснить, почему определенные болезни поражают некоторые популяции сильнее, чем другие.

Эта веха основана на двух фундаментальных исследованиях, изменивших область геномики. В 2022 году исследователи впервые получили полную последовательность одного человеческого генома, заполнив основные пробелы, оставленные оригинальным проектом "Геном человека". В 2023 году ученые представили черновой пангеном, построенный на основе 47 индивидов — критический шаг к представлению глобального генетического разнообразия. Новое исследование значительно расширяет оба этих усилия, закрывая 92% оставшихся пробелов в данных и картируя геномные вариации среди разных популяций с беспрецедентной широтой и разрешением.

Скрытое в нашей ДНК

Современные технологии могут прочитать большую часть генома, но часто пропускают или неправильно считывают длинные, сложные и высокоповторяющиеся сегменты, охватывающие миллионы "букв", которые влияют на работу генов. Эти длинные участки называются структурными вариантами, и они могут повышать риск заболеваний, защищать организм или не иметь видимого эффекта.

В отличие от многих других типов генетических вариаций, структурные варианты могут охватывать большие регионы ДНК и включают делеции, дупликации, инсерции, инверсии и транслокации сегментов генома. Основное внимание в новом исследовании было уделено более сложным вариациям, где крупные фрагменты ДНК перестраиваются и сливаются непредсказуемым образом.

"Только в последние три года технологии наконец достигли уровня, позволяющего секвенировать полные геномы", — сказал Чарльз Ли, генетик из JAX, открывший в 2004 году широкое распространение структурных вариаций ДНК в геномах людей. "Теперь мы захватили, вероятно, 95% или более всех этих структурных вариантов в каждом секвенированном и проанализированном геноме. Сделать это не для пяти, не для 10, не для 20 — а для 65 геномов — невероятное достижение".

Включение света

До сих пор генетики могли картировать только "самые легкие" структурные вариации в нашей ДНК, оставляя в темноте не только самые запутанные, повторяющиеся регионы, но и их связь с редкими генетическими заболеваниями. Новое исследование прорвало этот затор, распутав 1852 ранее неразрешимых сложных структурных варианта и предоставив открытую методологию, которую могут использовать любые ученые, секвенирующие геномы на этом уровне.

Работа полностью разрешила Y-хромосому из 30 мужских геномов, пролив свет на хромосому, которую было особенно сложно секвенировать из-за высокоповторяющихся последовательностей.

Кроме того, команда полностью разрешила сложный регион генома человека, связанный с иммунной системой, — Главный комплекс гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex), который связан с раком, аутоиммунными синдромами и более чем 100 другими заболеваниями.

Работа также предоставляет полные последовательности для печально известных повторяющихся регионов SMN1 и SMN2 — мишеней жизненно важных антисмысловых терапий спинальной мышечной атрофии, а также для гена NBPF8, участвующего в нарушениях развития и нейрогенетических заболеваниях.

Кластер генов амилазы, который, согласно исследованию JAX, помогает людям переваривать крахмалистую пищу, также был полностью секвенирован.

Исследование дополнительно картировало транспозонные элементы ДНК с беспрецедентной детализацией, каталогизировав 12 919 таких вставок мобильных элементов у 65 индивидов. Эти элементы, которые могут "прыгать" по геному и менять работу генов, составили почти 10% всех структурных вариантов.

Некоторые из этих "прыгающих генов" в данном исследовании были даже обнаружены в центромерах — регионах хромосомы, необходимых для деления клетки и чрезвычайно сложных для секвенирования из-за их повторяющейся ДНК. В целом работа точно разрешила и валидировала 1246 человеческих центромер, пролив свет на их крайнюю вариабельность.

Работа стала возможной благодаря техникам секвенирования генома, которые сочетают высокоточные чтения ДНК средней длины с более длинными, но менее точными. Интерпретацию вариаций в геномах обеспечило программное обеспечение от JAX, которое точно каталогизирует варианты между двумя человеческими последовательностями. Это ПО теперь продвинулось к идентификации структурных вариаций в самых сложных регионах человеческой ДНК.

"Слишком долго наши генетические референсы исключали большую часть населения мира", — сказала Кристин Бек, генетик из JAX и Медицинского центра Университета Коннектикута, со-руководитель работы. "Эта работа захватывает существенные вариации, которые помогают объяснить, почему риск заболеваний не одинаков для всех. Наши геномы не статичны, как и наше понимание их".

Расшифровка сегментов ДНК, которые когда-то считались слишком сложными или вариабельными для анализа, устанавливает новый золотой стандарт для секвенирования генома и продвигает область к более полному и инклюзивному видению человеческой биологии. Результаты открывают критический путь для развития прецизионной медицины и обеспечения того, чтобы будущие открытия приносили пользу всем популяциям, а не только тем, которые исторически были перепредставлены в исследованиях.