Компьютерная модель фермента крови может привести к новым лекарствам от сердечно-сосудистых заболеваний

Мембрано-ассоциированные белки играют жизненно важную роль в различных клеточных процессах, однако механизм их связывания с мембраной изучен мало. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза A₂ (Lp-PLA₂) — один из таких белков, важных для здоровья сердечно-сосудистой системы, но её механизм действия на фосфолипидную мембрану был неизвестен. Чтобы это выяснить, исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего использовали современные экспериментальные и вычислительные инструменты, чтобы показать, как именно фермент взаимодействует с мембраной и извлекает свои специфические субстраты.

Результаты опубликованы 3 января 2022 года в онлайн-выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences.

Lp-PLA₂ работает с липопротеинами в кровотоке, включая распространённые формы, такие как липопротеины низкой и высокой плотности (LDL и HDL). Эти частицы состоят из сферического слоя фосфолипидов, окружающего каплю жира и эфиров холестерина. Со временем фосфолипиды в этом внешнем слое окисляются, привлекая свободные радикалы и способствуя дальнейшему окислению, что приводит к образованию бляшек и сердечно-сосудистым заболеваниям.

Lp-PLA₂ извлекает эти окисленные фосфолипиды из мембраны липопротеина и высвобождает их жирные кислоты для дальнейшего метаболизма. Понимание того, как именно работает этот процесс, открывает новые возможности для терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Использование новейших достижений в липидомике и вычислительном молекулярно-динамическом моделировании позволило получить детальную картину работы фермента на атомном уровне. Этот подход выявил специфический пептидный регион, состоящий из двух альфа-спиралей, соединённых петлей, который действует как "ворота" к активному сайту фермента. Обычно эти ворота находятся в "закрытом" положении, но когда Lp-PLA₂ связывается с фосфолипидной мембраной, происходит аллостерическое конформационное изменение, открывающее ворота и увеличивающее объём активного сайта.

Команда под руководством первого автора Варнаваса Д. Мухлиса также показала, к каким окисленным фосфолипидным субстратам Lp-PLA₂ имеет наибольшее сродство. Они идентифицировали сайт связывания, отличный от известных сайтов связывания ингибиторов лекарств, который может стать новой мишенью для будущих терапевтических препаратов.

Это исследование подтвердило, что ранее предложенная концепция мембрано-опосредованной аллостерической регуляции ферментов PLA₂ применима не только к действию на фосфолипидные бислои (как на клетках), но и на монослои, такие как у липопротеинов.