Новое исследование ключевого белка почек и мозга открывает пути к лечению заболеваний

Опубликованное 6 февраля в журнале Cell, исследование учёных Колумбийского университета впервые с высокой детализацией раскрыло структуру и механизм работы белка LRP2 (мегалина). Это открывает новые возможности для терапии болезней почек, мозга и других органов.

Роль белка-перевозчика

LRP2 — крупный мембранный белок, действующий как микроскопический паром. Он захватывает молекулы из внеклеточной жидкости (например, мочи в почках или жидкости вокруг клеток мозга) и транспортирует их внутрь клетки для утилизации или рециклинга. Среди его «пассажиров» — малые белки, включая тау-белок и бета-амилоид (связанные с болезнью Альцгеймера), инсулин, а также переносчики витаминов A и D.

Прорыв в визуализации

Исследователям под руководством Джонатана Бараша, Эндрю Бинкена, Энтони Фицпатрика и Лоуренса Шапиро удалось:

  1. Выделить белок из 500 почек мышей, получив образцы высокой чистоты.
  2. Зафиксировать две ключевые конформации LRP2: на мембране (для захвата молекул) и внутри эндосомы (для их высвобождения).
  3. Применить крио-электронную микроскопию (cryo-EM) для получения 3D-структур с почти атомарной детализацией.

Это позволило увидеть, как белок работает как молекулярный переключатель между формами.

Медицинское значение

  • Почки: LRP2 критически важен для реабсорбции 100% малых белков и 99% соли и воды из первичной мочи. Его мутации могут приводить к хронической болезни почек (около 800 млн человек в мире), синдрому Доннаи-Барроу (менее 1000 пациентов в США) и другим состояниям.
  • Мозг: LRP2 и родственный LRP1 участвуют в очистке мозга от токсинов, включая фрагменты тау-белка. Однако они же могут способствовать передаче этих фрагментов между нейронами, потенциально усугубляя болезнь Альцгеймера (около 32 млн человек в мире).

Терапевтические перспективы

Детальные карты белка позволяют целенаправленно искать лекарства:

  • Ингибирование вредных взаимодействий: можно разработать антитела или малые молекулы, блокирующие связывание патогенных белков (например, тау) с LRP2.
  • Новые мишени: понимание механизма работы LRP2 открывает пути для терапии острого повреждения почек (более 4 млн пациентов в год в США) и других заболеваний.

«Это начало долгого пути к открытию того, как работают белки семейства LRP, и к новым лекарственным мишеням для целого спектра болезней», — заключает Эндрю Бинкен.

2023-02-06