Исследование раскрывает, как важный белок поддерживает баланс клеточных мембран

Липиды — основные компоненты клеточных мембран, которые формируются как липидные бислои. Распределение липидов далеко не равномерное; оно асимметрично, с разным составом липидов во внешнем и внутреннем слоях. Эта асимметрия необходима для множества клеточных функций: от поддержания гомеостаза мембраны до обеспечения клеточной сигнализации и других физиологических процессов на мембранах или через них.

P4-ATPases, или флиппазы, играют ключевую роль в создании и поддержании этой липидной асимметрии. Эти ферменты активно транспортируют липиды с внешнего (экзоплазматического) на внутренний (цитозольный) листок, сопрягая этот процесс с гидролизом ATP, и обеспечивают правильное распределение липидов. Комплекс флиппазы ATP8B1-CDC50A стал предметом текущего исследования, приведшего к нескольким новым, революционным открытиям.

Функция липидной флиппазы ATP8B1 критически важна для регуляции производства желчи — жизненно важного вещества в нашей пищеварительной системе, — но прямая связь внутри продуцирующих желчь клеток печени оставалась неизвестной. Кроме того, недавние исследования выделили значимость генетических вариантов в регуляторном сегменте гена ATP8B1 как сильного генетического маркера устойчивости к болезни Альцгеймера.

Примечательно, что мутации, нарушающие функцию тесно связанной липидной флиппазы ATP8B4, являются, напротив, важными факторами риска развития болезни Альцгеймера. Поэтому крайне важно понять, как ATP8B1 связан с этими процессами и патологиями.

В недавнем исследовании научная группа использовала передовые методы крио-электронной микроскопии, чтобы зафиксировать девять различных состояний, связанных с транспортом липидов, и определить структуры с разрешением от 2.4 до 3.1 Å для этих состояний. Эти структурные данные в сочетании с функциональными и вычислительными исследованиями раскрывают внутренний механизм работы человеческого комплекса флиппазы ATP8B1-CDC50A и его тонкую регуляцию специфическими регуляторными липидами, известными как фосфоинозитиды, или PIPs.

Эти открытия открывают двери для более глубокого понимания того, как работают липидные флиппазы, какие сложные роли они играют в клеточных процессах и как регулируются. Важно, что исследование также разрешает более ранние противоречия относительно субстратов транспорта ATP8B1.

Кроме того, как повышение, так и понижение регуляции функции ATP8B1-CDC50 потенциально могут представлять интерес для разработки лекарств, и исследование также раскрывает критическую информацию для таких применений.

Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.