Перевернутый мир: белок, защищающий ДНК, помогает противораковому препарату убивать клетки

Некоторые ферменты репарации ДНК могут стать обоюдоострым мечом. Если они работают слишком медленно, то могут блокировать необходимый клеточный ремонт и способствовать гибели клетки. Это может объяснить несколько загадочную эффективность широко используемого противоракового препарата 5-Фторурацила (5FU) и помочь клиницистам прогнозировать реакцию пациента на химиотерапию, согласно новому исследованию Университета Базеля (Швейцария).

Работа, опубликованная в журнале PLoS Biology, показывает, что 5FU настолько перегружает фермент репарации ДНК TDG в раковых клетках, что тот не может нормально функционировать, тем самым способствуя гибели опухоли.

Механизм действия 5FU

Препарат 5FU используется в терапии рака более четырех десятилетий и остается основой лечения колоректального рака. Однако точный механизм его цитотоксического действия был плохо изучен. Считалось, что, будучи ингибитором тимидилатсинтазы, соединение действует, лишая клетки тимидина, необходимого для синтеза ДНК.

Роль фермента TDG

Авторы исследования, во главе с Кристофом Кунцем, инактивировали фермент TDG в различных человеческих и мышиных клетках и обнаружили, что клетки стали устойчивыми к препарату. Ученые выяснили, что, помимо других эффектов, 5FU включается в ДНК вместо нормального основания — тимидина.

TDG идентифицирует эти включения 5FU и получает задание удалить его из ДНК. Однако для того, чтобы покинуть ДНК после выполнения работы, TDG нуждается в химической модификации, и его оборот очень медленный. Когда в ДНК присутствует большое количество 5FU, медленный оборот фермента может перегрузить всю систему репарации. В этих условиях абазический сайт (участок, где отсутствует основание) остается невосстановленным, что запускает ответ на повреждение ДНК и приводит к гибели клетки. Таким образом, TDG может вызывать гибель клеток, перегруженных 5FU, — что и является желаемой целью в терапии опухолей.

Перспективы для медицины

«Эти данные позволяют лучше понять, как 5-Фторурацил убивает раковые клетки», — говорит доктор Кунц. — «В будущем эти знания могут предоставить клиницистам прогностический инструмент для выбора схемы химиотерапии на основе уровня экспрессии TDG в опухолевых клетках пациента». Для этого будущие исследования должны быть сосредоточены на определении того, коррелирует ли экспрессия TDG с показателями ответа на 5FU у онкологических пациентов.