Управление геном «фермента бессмертия»
Исследование механизма активации гена в раковых клетках, который производит фермент, помогающий им выживать, может привести к новым методам лечения.
«Мы исследуем один из самых фундаментальных вопросов в биологии рака», — говорит ведущий исследователь Хайвэй Сонг из Института молекулярной и клеточной биологии A*STAR. Команда изучает молекулярные механизмы генетического сбоя, который обнаруживается в до 95% случаев рака у человека. Их результаты могут привести к новым методам лечения.
Вместе с коллегами из Франции команда исследовала процессы, активирующие ген, кодирующий белок, известный как «фермент бессмертия». Это название отражает способность фермента позволять раковым клеткам выживать и размножаться, игнорируя нормальный контроль роста клеток.
Фермент, формально известный как теломераза обратная транскриптаза (TERT), поддерживает теломеры — участки ДНК на концах хромосом, которые естественным образом укорачиваются по мере старения и гибели клеток. Это поддержание необходимо для таких клеток, как стволовые, которые должны выживать для построения здорового организма.
Однако реактивация гена TERT в клетках, где он в норме должен быть выключен, — один из ключевых процессов, позволяющих раковым клеткам размножаться и образовывать опасные для жизни опухоли. Эта нежелательная реактивация может быть вызвана мутациями в участках ДНК, контролирующих активность гена TERT. Эти мутации позволяют комплексу из двух регуляторных белков связываться с изменённой ДНК и включать активность гена TERT.
Исследователи A*STAR создали и проанализировали кристаллы комплекса двух белков с мутировавшей ДНК. Это раскрыло точную структуру комплекса и детали механизма его действия.
Исследование также показало, что один из белков комплекса может реактивировать ген TERT, вмешиваясь в системы клеточной сигнализации, даже без связывания с ДНК.
«Это стало неожиданностью», — говорит Сонг, особенно учитывая, что это может означать возможность аналогичной активации многих других генов.
«Мы планируем использовать наше понимание этой системы для создания новых лекарств», — говорит Сонг. Один из вариантов — поиск малых молекул, которые ингибируют реактивацию гена TERT, например, связываясь с вовлечёнными белками или ДНК. Первой мишенью может стать рак печени, поскольку он часто связан с мутациями в гене TERT, которые проявляются на ранних стадиях развития опухоли.