Учёные открыли новый механизм контроля производства РНК в клетках

Исследователи из Медицинской школы Икан на горе Синай обнаружили новый способ, которым человеческие клетки контролируют производство РНК — молекулы, несущей важные инструкции для организма.

РНК действует как набор чертежей, которые сообщают клеткам, как строить белки, необходимые для роста и здоровья. Однако, прежде чем РНК сможет выполнить свою работу, она должна быть правильно синтезирована внутри клетки. Учёные выяснили, что в этом процессе ключевую роль играет специальный вспомогательный белок SPT5.

В новом исследовании, опубликованном в Molecular Cell, команда под руководством Роберта П. Фишера, профессора онкологических наук, обнаружила, что SPT5 обеспечивает точное и эффективное копирование РНК. Но SPT5 не работает в одиночку — его необходимо активировать в строго определённый момент.

Исследователи установили, что фермент CDK9 действует как диспетчер, добавляя химические метки — фосфаты — на разные участки белка SPT5. Этот процесс называется фосфорилированием. Эти метки, размещаемые на специфических областях, содержащих сайты фосфорилирования, включают и выключают SPT5 на ключевых этапах производства РНК.

Две такие области, названные CTR1 и CTR2, считались выполняющими схожие функции. Однако команда обнаружила неожиданное: эти сайты обладают противоположными функциями, контролируя скорость копирования РНК с ДНК. Другими словами, CTR1 действует как ускоритель, помогая процессу идти быстрее, а CTR2 работает как тормоз, замедляя его для обеспечения точности.

«Наши результаты опровергают прежнее предположение, что CTR2 был избыточен по отношению к CTR1. Вместо этого мы обнаружили, что эти сайты фосфорилирования работают вместе, но оказывают различные и противоположные эффекты на скорость элонгации РНК-полимеразы II и продукцию РНК», — заявил доктор Фишер.

Исследование использовало инновационный химико-генетический подход в клетках рака толстой кишки человека (HCT116) для систематического манипулирования фосфорилированием SPT5 и анализа его влияния на паузы транскрипции, элонгацию и терминацию. Ключевые открытия включают:

• Фосфорилирование CTR1 и CTR2 действует как система «ускоритель и тормоз» для регуляции скорости элонгации.
• Блокирование фосфорилирования CTR1 вызывало замедление работы машинерии копирования РНК, что приводило к снижению «насинтезированной транскрипции» — производилось меньше новых молекул РНК.
• Мутация как CTR1, так и CTR2 оказывала аддитивные эффекты на сплайсинг, терминацию и пролиферацию клеток, подчёркивая критическую роль скоординированного фосфорилирования SPT5 в поддержании экспрессии генов и жизнеспособности клеток.

Эти открытия могут иметь большое значение для таких заболеваний, как рак, где экспрессия генов нарушается. Лучшее понимание регуляции SPT5 может помочь учёным разработать новые препараты для точной настройки производства РНК в клетках.