Один белок — две важные роли

Молекулярные пути, вовлечённые в клеточный цикл, сложны и трудно контролируемы. Лучшее понимание механизмов контроля клетки и причин их сбоя при раке может открыть путь к более эффективной лекарственной терапии.

Исследовательская группа под руководством Шуньшэна Чжэна из Института генома A*STAR в Сингапуре раскрыла детали одного сложного контрольного механизма. Исследование было сосредоточено на белке E2F-1, который играет критическую роль в клеточном цикле, регулируя экспрессию многих генов, вовлечённых в рост и репликацию клеток.

«Ингибирование E2F-1 и его близких родственников, E2F-2 и E2F-3, полностью предотвращает рост клеток, поэтому мы с уверенностью можем утверждать, что активность E2F играет ключевую роль в стимулировании клеточного роста, — объясняет Чжэн. — Но серия исследований показала, что гипер-активация E2F-1 может запустить форму клеточного самоуничтожения, известную как апоптоз».

Поскольку было показано, что E2F-1 может как усиливать, так и снижать рост клеток в разных условиях, команда решила определить молекулярные механизмы, лежащие в основе этих противоположных ролей.

Как и у большинства белков, к определённым сайтам на E2F-1 добавляются молекулярные метки в процессе метилирования. Исследователи обнаружили, что в конкретном регионе E2F-1 метилирование может происходить одним из двух способов: симметричным (SDMA) или асимметричным (ADMA). Они показали, что именно эти два состояния являются ключом к пониманию противоположных ролей E2F-1.

«Мы удалили SDMA с E2F-1, что привело к увеличению апоптоза и снижению роста клеток, — говорит Чжэн. — Когда мы удалили ADMA с E2F-1, эффект был противоположным: мы наблюдали увеличение роста и репликации клеток».

Кроме того, команда обнаружила, что повреждение ДНК в клетках обычно усиливает тип метилирования E2F-1, который способствует апоптозу и тем самым защищает от рака. Но в раковых клетках этот механизм не работает, что означает, что результаты исследования могут помочь улучшить существующие методы терапии рака.

«Некоторые из самых распространённых противораковых препаратов, такие как доксорубицин, работают, реактивируя механизм ответа на повреждение ДНК, — объясняет Чжэн. — Доксорубицин способен удалять SDMA с E2F-1 и запускать апоптоз в раковых клетках, но в молекулярном смысле он работает как дробовик. Дробь разлетается повсюду, что приводит к побочным эффектам, таким как проблемы с сердцем, тошнота, рвота и выпадение волос. Поэтому, тщательно изучая механизмы работы наших молекул-мишеней при раке, мы надеемся создать противораковый препарат, который будет действовать более точечно».