Блокировка человеческой ферментной ДНК открывает новые пути воздействия на ключевое для рака семейство ферментов
Международная команда учёных обнаружила, как соединения блокируют эндонуклеазу 1 одноцепочечных флангов (FEN1) — ключевой класс ферментов в ответе на повреждение ДНК и потенциальную мишень для лечения рака.
Разветвлённые или фланкированные ДНК с одноцепочечными концами образуются в ходе здоровой репликации и репарации ДНК человека.
Эти одноцепочечные фланги могут удаляться ферментами, такими как FEN1, для восстановления целостности ДНК до её двухцепочечного состояния.
Повышенные уровни FEN1 наблюдаются в раковых клетках с клинически худшим прогнозом, и эти клетки в большей степени зависят от данного репарационного фермента, особенно при отсутствии других поддерживающих белков ответа на повреждение ДНК.
Такие клетки чувствительны и погибают при блокировке FEN1 — это явление называется синтетической летальностью. Предотвращение действия ферментов, подобных FEN1, может быть способом избирательного уничтожения таких раковых клеток.
Совместная междисциплинарная команда учёных из Университета Шеффилда, Pelago Bioscience и AstraZeneca получила детальные изображения того, как ранее подтверждённые ингибиторы связываются и блокируют FEN1, что даёт ключи к пониманию того, как предотвращается функциональность белка.
Это было дополнено детальными исследованиями эффектов ингибирования FEN1 на функцию клетки в рамках ответа на повреждение ДНК.
Профессор Джейн Грасби из химического факультета Университета Шеффилда возглавила исследовательскую группу, чьи результаты опубликованы в Nature Chemical Biology.
«Мы много лет работали над пониманием секретов роли FEN1 в репликации и репарации ДНК человека. Для нас было захватывающей привилегией работать с AstraZeneca и применять эти знания для потенциального вмешательства в серьёзное заболевание человека», — сказала профессор Грасби.
В AstraZeneca сотрудничество возглавляли доктор Стив Дюрант, доктор Клифф Джонс и доктор Виллем Ниссинк из подразделения Innovative Medicine & Early Development Biotech Unit.
Доктор Дюрант сказал: «Это было фантастическое сотрудничество между нами, Университетом Шеффилда и биотехнологической компанией Pelago. Оно действительно углубило наше понимание того, как работает определённый набор соединений, которые мы ранее подтвердили как ингибиторы FEN1. Это понимание помогает нам разрабатывать способы блокировки нуклеаз — ключевого семейства ферментов в клеточном ответе на повреждение ДНК и одной из ключевых стратегических областей фокуса AstraZeneca в разработке онкологических препаратов».