Нарушение ключевого метаболического процесса в Т-клетках может повысить эффективность терапии
Исследование Ludwig Cancer Research, изучавшее, как Т-киллеры создают сырьё для своего размножения, выявило неожиданную связь между метаболизмом иммунных клеток, регуляцией экспрессии генов, их долгожительством и функциональной эффективностью. Эту связь можно использовать с помощью существующих препаратов для улучшения иммунотерапии рака.
Учёные во главе с Элисон Жаккар и Пин-Чи Хо (Ludwig Lausanne) исследовали, как пролиферирующие Т-клетки в условиях низкого содержания кислорода в опухолях производят цитрат — молекулу, необходимую для создания мембран при делении клеток. Вопрос был в том, используют ли CD8+ Т-клетки тот же трюк, что и раковые клетки, для обеспечения поставок цитрата в гипоксии: направляют аминокислоту глутамин через серию реакций, включая восстановительное карбоксилирование.
Неожиданный эффект ингибирования фермента
Исследование, опубликованное в Nature, показало, что CD8+ Т-клетки действительно задействуют этот путь. Ключевую роль играет фермент изоцитратдегидрогеназа (IDH2). Однако генетическое или фармакологическое нарушение работы IDH2 не подавило пролиферацию или функцию Т-клеток, как ожидалось. Вместо этого это привело к трансформации их потомства в клетки памяти, которые более активны и живут намного дольше.
Улучшение CAR-T клеток
Мышиные и человеческие CAR-T клетки (химерный антигенный рецептор), выращенные в присутствии ингибиторов IDH2, приобретают ключевые свойства клеток памяти. В моделях меланомы, лейкоза и множественной миеломы у мышей такие CAR-T клетки демонстрируют повышенную противоопухолевую активность.
«При подготовке к адоптивной клеточной терапии CD8+ Т-клетки часто оказываются истощёнными, быстро погибают после активации, что ведёт к рецидиву. Клетки памяти сохраняются и могут многократно пролиферировать, что делает их гораздо более эффективным инструментом для терапии», — пояснила Элисон Жаккар.
Механизм: от метаболизма к эпигенетике
Нарушение активности IDH2 влияет на цикл трикарбоновых кислот (TCA), заставляя Т-клетки активировать компенсаторные метаболические пути. Это меняет профиль метаболитов в клетках, повышая уровень молекул, которые ингибируют эпигенетический фермент KDM5. В результате меняется расположение ключевых эпигенетических «меток» на хромосомах.
Хромосомы открываются таким образом, что аппарату экспрессии генов становятся доступны гены, определяющие клетки памяти, что и запускает трансформацию. Без ингибирования IDH2 эти гены остаются «закрытыми», поддерживая идентичность терминально истощённых CD8+ Т-клеток.
Выводы и перспективы
- Восстановительное карбоксилирование не требуется для пролиферации CD8+ Т-клеток (в отличие от раковых клеток). Оно включает программы экспрессии генов, которые фиксируют иммунные клетки в терминальном эффекторном состоянии с ограниченной продолжительностью жизни.
- Полученные данные имеют практическое применение для улучшения CAR-T и других адоптивных клеточных терапий.
- В дальнейших планах — изучение оптимальных способов подавления восстановительного карбоксилирования (фармакологическое ингибирование vs редактирование генов) и исследование возможности того, что раковые клетки сами перестраивают метаболизм и эпигенетику Т-клеток, чтобы перевести их в менее устойчивое состояние.