Белковый комплекс связывает клеточный метаболизм с экспрессией генов

Учёные из лаборатории Воркмана в Институте медицинских исследований Стоуэрс обнаружили связь между клеточным метаболизмом и экспрессией генов. Это открытие может иметь далеко идущие последствия для прогнозирования риска рака и его лечения.

Исследование проводилось на дрожжах, где был изучен ключевой белковый комплекс — SESAME (Serine-responsive SAM-containing Metabolic Enzyme complex). Учёные полагают, что аналогичный комплекс существует и у человека. SAM — это S-аденозилметионин, соединение, играющее важную роль в метилировании гистонов.

Работа была опубликована 29 октября в онлайн-версии журнала Molecular Cell.

Связь метаболизма и генов через SESAME

Целью исследования было лучше понять роль пируваткиназы PKM2, которая играет ключевую роль в опухолеобразовании. Из-за сложности млекопитающих учёные использовали дрожжи как простую модель. В них был обнаружен аналог PKM2 — фермент Pyk1, который образует новый комплекс с другими метаболическими ферментами. Его назвали SESAME.

Раковые клетки отличаются от нормальных тем, что для быстрого роста зависят от повышенного аэробного гликолиза. Ключевой фермент этого процесса — пируваткиназа M2 (PKM2). Она катализирует превращение фосфоенолпирувата (PEP) в пируват — конечный продукт гликолиза, выделяя при этом много энергии. Альтернативный вариант фермента, PKM1, может обратить вспять аэробный гликолиз и снизить скорость опухолеобразования, что делает PKM2 привлекательной мишенью для терапии.

Однако PKM2 не только регулирует гликолиз. Она также фосфорилирует гистон H3 по треонину 11 (H3T11), что влияет на структуру хромосом и регуляцию генов. Это поднимает вопрос: связан ли клеточный метаболизм с регуляцией генов и как?

Роль серина и новый механизм

Ответ включает аминокислоту серин, образующуюся при гликолизе, дрожжевой аналог PKM2 (Pyk1) и комплекс SESAME. Ранее было известно, что ферменты метаболизма серина важны для выживания и пролиферации раковых клеток, но механизм был неясен. Также была установлена роль серина в активации PKM2.

SESAME — это первый пример белкового комплекса, который напрямую регулирует клеточный метаболизм и модификацию хроматина, используя свои собственные ферментативные субъединицы. Он связывает способность чувствовать уровень серина (и, следовательно, активность гликолиза) с регуляцией генетического материала (хромосом), что указывает на потенциальную мишень для диагностики и лечения рака.

Перспективы для медицины

Поскольку большинство компонентов SESAME консервативны от дрожжей до млекопитающих, учёные считают, что PKM2 у человека также может формировать подобный комплекс. Это может объяснить, почему раковым клеткам необходимы PKM2 и метаболизм серина. Процессы гликолиза и путь метаболизма серина уже являются мишенями для терапии рака у человека.

Прежде чем такие терапии станут возможны, необходимо ответить на ключевые вопросы:

• Есть ли мутации в молекулах, регулирующих PKM2, у пациентов с раком?
• Если рак — это болезнь клеточного метаболизма, то ведёт ли нарушение гликолиза к образованию опухоли?
• Может ли мониторинг фосфорилирования гистона H3T11 на гене PKM2 предсказать метаболическое нарушение и опухолеобразование?

Если такой мониторинг окажется надёжным, ферменты комплекса SESAME могут стать новыми мишенями для терапии рака через воздействие на петлю обратной связи PKM2. Следующий шаг — идентификация человеческого аналога SESAME.